АФЛАТОКСИНЫ — группа токсинов-метаболитов, продуцируемых плесневыми грибками, главным образом из рода Aspergillus, обладающих избирательным гепатотропным действием.

Событием, которое привело к открытию афлатоксинов, явилась вспышка так называемой X-болезни (икс-болезни) среди домашних птиц и животных в Англии в 1960 году. Животные погибали в результате острой печеночной недостаточности, сопровождавшейся некрозом и циррозом печени. Аналогичные эпизоотии наблюдались в питомниках с радужной форелью в Калифорнии (США), где у 50—70% рыб были обнаружены опухоли печени. Общим фактором, связывающим эти эпизоотии, являлось наличие в корме животных, птиц и рыб земляного ореха (арахиса), зараженного плесневым грибком Aspergillus flavus. Из экстрактов зараженных продуктов было выделено вещество, вызывающее характерную картину отравления. Это вещество было названо афлатоксином (по сокращенному названию грибка-продуцента). Позднее было идентифицировано несколько индивидуальных соединений, отличающихся по степени гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия, которые были обозначены как афлатоксины B1, B2, G1, G1, M1, M2, В2а и G2a. Кроме того, было установлено, что афлатоксины образуются не только грибками из рода Aspergillus, но и другими плесневыми грибками, например, некоторыми штаммами Penicillium и Streptomyces. Афлатоксины были обнаружены в ряде пищевых продуктов — в сое, пшенице, ячмене, кукурузе, рисе, горохе, бобах, в семенах хлопка и зернах какао, в картофеле, сыре, в сухом молоке и т. д.

Тестом на наличие афлатоксинов в пищевых продуктах и кормах предложено считать определяемые под микроскопом некротические поражения печени у утят.

По химической структуре афлатоксины представляют собой замещенные кумарины с молекулярным весом 312—330.

АФЛАТОКСИНЫ

Они различаются по степени насыщения водородом, а также по типу заместителя (R) в фурановом кольце (см. формулы). Следует отметить, что имеющаяся у афлатоксинов фурокумариновая конфигурация характерна для целой группы широко распространенных в природе веществ, обладающих фармакологической активностью.

Для выделения афлатоксинов из зараженных объектов предложены разнообразные методы, включающие экстрагирование микотоксинов соответствующими растворителями (метанол, хлороформ, ацетон — вода, гексан — ацетон — вода и т. д.) с последующей многократной очисткой экстракта. С помощью различных видов хроматографии можно получать индивидуальные афлатоксины, идентификацию которых осуществляют по характерной флюоресценции в ультрафиолете (синефиолетовой для афлактоксина группы В и желто-зеленой для афлатоксина группы G), по подвижности в тонком слое силикагеля (величина Rf для В1 > В2 > > G1 > G2), а также по их специфическим спектрам поглощения и флюоресценции. Выделенные в чистом виде афлатоксины представляют собой бледно-желтые кристаллы, очень слабо растворимые в воде (10 — 20 мг/мл), но свободно растворимые в умеренно полярных органических растворителях, таких как хлороформ, метанол, диметилсульфоксид. Растворы афлатоксинов относительно нестойки на свету и воздухе, однако длительное время (более года) могут сохраняться в темноте и на холоду.

Штаммы грибков, способных продуцировать афлатоксины, распространены повсеместно. Большинство грибков из рода Aspergillus развиваются и образуют афлатоксины в широких температурных пределах — от 10 до 60° (особенно энергично при 23—30°) в условиях влажности продукта более 14%, а воздуха —85—90%. Следовательно, любые пищевые продукты и корма могут быть загрязнены афлатоксинами на различных стадиях их приготовления и хранения. При обычных способах обработки пищи афлатоксины, содержащиеся в ней, разрушаются лишь частично. Более действенными являются особые методы обработки: стерилизация в автоклаве в присутствии аммония или обработка гипохлоритом. В загрязненных образцах пищевых продуктов или кормов наиболее часто встречается фракция В1. Фракция же В2 и G1 почти никогда не встречается в отсутствие B1.

Наблюдения показали, что к афлатоксинам чувствительны многие виды млекопитающих, птиц и рыб. Токсическое действие афлатоксинов зависит от возраста, пола, питания и вида животного. С другой стороны, различной активностью обладают различные фракции афлатоксинов.

Наиболее активной является фракция B1, наименее активной — G2. Так, например, LD100 фракции В1 для новорожденных утят составляет всего 15—20 мкг, фракции G1— 40 мкг, В2—85 мкг, a G2—175 мкг. В чистом виде или в составе загрязнений арахисовой муки афлатоксины оказывают более сильное токсическое действие на молодых, особенно новорожденных животных. В зависимости от чувствительности к афлатоксинам все виды животных можно подразделить на три группы: 1) очень чувствительные, для которых LD50 равна 1000 мкг/кг веса или меньше (утята, радужная форель, морские свинки, кролики, новорожденные крысы, индюшата); 2) чувствительные, для которых LD50 составляет 1000—10 000 мкг/кг веса (обезьяны, телята, цыплята, хомяки, коровы и др.); 3) резистентные, которые остаются нечувствительными к относительно большим дозам афлатоксинов (мыши и овцы).

Прямых доказательств высокой чувствительности человека к токсическому действию афлатоксинов нет. Однако известно, что клеточные культуры печени и легких человека, так же как и клеточные культуры эмбрионов утят, весьма чувствительны к цитотоксическому действию афлатоксинов.

Острая интоксикация афлатоксинами характеризуется медленным развитием некрозов печени различного типа: перипортального у крыс, индюшат, цыплят; центрилобулярного у морских свинок; очагового — у молодых обезьян. Наряду с некротическими изменениями наблюдается пролиферация желчных протоков. Электронномикроскопические исследования показали, что первые изменения наступают в ядерных структурах через 30 минут после введения афлатоксина. Позже наблюдается дегрануляция шероховатого и пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума, распад митохондрий, увеличение числа лизосом.

При хронической интоксикации афлатосинами выявляется его отчетливое гепатоканцерогенное действие. У различных классов животных (млекопитающих, птиц и рыб) после длительного введения афлатоксинов возникают опухоли печени, реже почек, в ряде случаев с метастазами в легкие. При этом канцерогенная активность афлатоксинов проявляется при введении доз во много раз меньших, чем при использовании таких известных химических гепатоканцерогенов, как, например, аминоазосоединений (см.Аминоазотолуол,Диметиламиноазобензол). Для получения рака печени у крыс достаточно вводить по 10 мкг афлатоксина в день. Добавление в корм рыб афлатоксина В1 в концентрации 0,5 мкг/кг вызывает возникновение гепатом у 40—50% особей радужной форели в среднем через 52 недели. У 100% крыс возникают опухоли при добавлении в их корм смеси афлатоксина в концентрации 700—800 мкг/кг. По данным Ньюберна и Вогана (Р. М. Newberne, G. N.Wogan, 1967) использование очищенного афлатоксина В1 в дозе 15 мкг/кг вызывает у крыс рак печени с метастазами в легкие в 100% случаев в течение 68—80 недель. Более того, опухоли печени могут быть получены у крыс уже после однократного введения афлатоксина в дозе, близкой к LD50. В опытах in vitro афлатоксины вызывают злокачественную трансформацию клеток печени новорожденных крыс. На месте введения чистых кристаллических препаратов афлатоксина под кожу крысам и мышам образуются саркомы и фибросаркомы. Однако и в этих случаях наблюдаются сначала некротические поражения, а затем опухоли печени. Сравнительный анализ результатов хронического введения отдельных фракций афлатоксина крысам указывает на то, что наибольшей активностью обладает фракция B1. Для индукции опухолей с помощью фракции В2, например, необходима доза в 100 и более раз большая, чем это требуется для фракции В1. Чувствительность к канцерогенному действию афлатоксинов повышается при алиментарном дефиците липотропных факторов и циррозе печени. При одновременном введении афлатоксинов с диэтилстильбэстролом или фенобарбиталом, а также при гипофизэктомии животные становятся более устойчивыми к действию афлатоксинов.

Считается, что канцерогенное действие афлатоксинов происходит черезалкилирование (см.). Выраженная гепатотропность афлатоксинов объясняется тем, что большая часть их накапливается в печени, которая играет основную роль в метаболизме афлатоксинов. При этом фракции В1 и G1 являются исходными токсинами. Остальные известные фракции афлатоксинов — их метаболитами. Так, фракции М1 и М2— продукты гидроксилирования фракции В1; они обнаруживаются в моче всех видов животных и человека после попадания им с пищей афлатоксинов.

Широкий спектр животных, чувствительных к канцерогенному действию афлатоксинов, заставляет считать их потенциально опасными для человека.

При изучении продуктов питания жителей Уганды, Таиланда и Швейцарии было обнаружено, что до 50% образцов арахисовых орехов, а также многие зерновые и зернобобовые культуры (пшеница, кукуруза, соя, фасоль, кофе, какао) и продукты их переработки (мука, хлеб) содержали афлатоксины в концентрации от 100—1000 мкг/кг. Следовательно, афлатоксины из загрязненных продуктов могут попадать в организм человека. В 1971 году Воган и Шанк (G. N. Wogan, R. Shank) нашли в тканевых жидкостях у детей в Таиланде, умерших от острого заболевания неизвестной этиологии, значительные количества неметаболизированного афлатоксина В1. Патологические изменения в печени и других органах умерших были сходны с картиной изменений в аналогичных органах у обезьян, отравленных афлатоксином В1. В 1971 году в Индии были отмечены случаи массового цирроза печени у детей в связи со случайным загрязнением афлатоксинами их пищи. Эпидемиологические исследования указывают на то, что в районах с повышенной заболеваемостью раком печени (Центральная Африка, Юго-Восточная Азия) отмечается определенная корреляция с содержанием афлатоксинов в продуктах питания населения. Так, в одном из округов Уганды, где заболеваемость первичным раком печени составляет 15 случаев на 100 тысяч населения, из 105 образцов пищевых продуктов в 43,8% были обнаружены афлатоксины в концентрациях до 1000 мкг/кг.

Вопросам изучения действия афлатоксинов и мерам устранения их из окружающей человека среды уделяется большое внимание как в нашей стране, так и в других странах, а также международными организациями ООН (ВОЗ, ФАО, ЮНЕСЕФ), связанными с охраной здоровья населения и обеспечением его доброкачественным продовольствием. В 1966 году экспертами ВОЗ предложена предельно допустимая доза афлатоксинов в пище, равная 30 мкг на 1 кг продукта.

Библиография: Билай В. И. Биологически активные вещества микроскопических грибов и их применение, с. 160, Киев, 1965, библиогр.; Билай В. И. и Пидоп-лично H. М. Токсинобразующие микроскопические грибы и вызываемые ими заболевания человека и животных, с. 106, Киев, 1970; К г а у b i 1 1 H. F. и Shim k in M. В. Канцерогенность кормов, обусловленная грибковыми метаболитами или загрязнением кормов при их обработке, в кн.: Усп. в изучении рака, пер. с англ., под ред. Л. М. Шабада, т. 8, с. 204, М., 1969, библиогр.; Покровский А. А. и Беспрозванный Б. К. Афла-токсикозы, Сов. мед., № 2, с. 79, 1972, библиогр.; Покровский А. А. ид р. К методике получения, очистки и идентификации афлатоксина Вь Вопр. пит., т. 30, № 4, с. 69, 1971, библиогр.; Aflatoxin, scientific background, control and implication, ed. by L. A. Goldblatt, N. Y., 1969; A m 1 a I. a. o. Cirrhosis in children from peanut meal contaminated by aflatoxin, Amer. J. clin. Nutr., v. 24, p. 609, 1971; Barnes J.M. Aflatoxin as a health hazard, J. appl. Bact., v. 33, p. 285, 1970; Evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to man (lARC), v. 1, p. 145, Lyon, 1972, bibliogr.; NewberneP.M.a. W o-gan G. N. Sequential morphologic changes in aflatoxin Bt carcinogenesis in the rat, Cancer Res., v. 28, p. 770, 1968; S c h o-e n t a 1 R. Aflatoxins, Ann. Rev. Pharmacol., v. 7, p. 343, 1967, bibliogr.; W o-g a n G. N. Mycotoxins in foodstuffs, Cambridge, 1964; он же, Chemical nature and biological effects of the aflatoxins, Bact. Rev., v. 30, p. 460, 1966, bibliogr.; W о g a n G. N. a. S h a n k R. C. Toxicity and carcinogenicity of aflatoxins, Advanc. in environm. sei. techn., ed. by J. N. Pitts a. R. L. Metcalf, v. 2, p. 321, N. Y. a. o., 1971, bibliogr.

^

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е изданиематрица судьбы таблица