ДИОКСИФЕНИЛАЛАНИН,дигидроксифенилаланин (dihydroxyphenylalanin, сокращенноДОФА, ДОПА), — бета-(3,4-диоксифенил)-альфа-аминопропионовая кислота; промежуточное соединение в процессе образования в организме животных и человека биологически важных соединений — адреналина и меланинов, применяется как лекарственное средство. Структурная формула Д.:

Д. относится наряду стирозином (см.) ифенилаланином (см.) к ароматическимаминокислотам (см.), однако не входит в состав белков. Наличие небольших количеств свободного Д. в тканях животного организма объясняется его образованием из тирозина путем окисления последнего ферментом о-дифенолоксидазой (тирозиназой, КФ 1.14.18.1). В некоторых тканях животных найдена также специфическая гидролаза (КФ 1.14.16.2), кофактором к-рой является тетрагидроптеридин, катализирующая образование Д. из тирозина; механизм этой реакции аналогичен гидроксилирования) фенилаланина до тирозина. У некоторых микроорганизмов обнаружен синтез Д. из пирувата, аммиака и пирокатехина в реакции, катализируемой бета-тирозиназой (тирозин-фенол-лиазой). Этот фермент в присутствии пиридоксальфосфата катализирует также образование пирувата и аммиака из многих бета-замещенных аминокислот, в том числе из Д., тирозина и DL-ceрина. Ферментативное окисление Д. в организме человека и животных при участии фермента о-дифенолоксидазы приводит к образованию окрашенных соединений хиноидного типа, дальнейшие спонтанные превращения которых ведут к образованию бурых пигментов —меланинов (см.). о-Дифенолоксидаза находится в клетках, образующих пигменты; особенно богаты этим ферментом клетки пигментированных участков кожи и пигментных опухолей (меланом). В коже альбиносов и в непигментированных участках кожи о-дифенолоксидаза не обнаружена. В процесседекарбоксилирования (см.) Д., протекающего при действии ДОФА-декарбоксилазы (КФ4.1.1.28), образуется дофамин (окситирамин), являющийся непосредственным предшественником норадреналина и адреналина у человека и животных (см. схему).

Схема превращения тирозина через образование ДОФА до адреналина.

Окисление дофамина до норадреналина, катализируемое дофамин-бета-монооксигеназой (КФ 1.14.17.1), происходит в присутствии аскорбиновой к-ты, фумарата и молекулярного кислорода. Процесс образования адреналина из норадреналина протекает при участии фермента фениламиноэтанол-N-метилтрансферазы, катализирующего метилирование ряда производных фениламиноэтанола, в т. ч. норадреналина. В этой реакции принимает участие метильная группа S-аденозилметионина.

Установлено, что у больныхпаркинсонизмом (см.) в подкорковых узлах головного мозга снижено содержание биогенных аминов — норадреналина, серотонина и особенно дофамина.

Происхождение паркинсонизма связывают с повреждением нигростриатных дофаминергических нейронов и ослаблением влияния дофамина на деятельность клеток хвостатого ядра. Поскольку сам дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, для повышения его концентрации в мозге применяется Д. Под влиянием ДОФА-декарбоксилазы мозга он легко превращается в дофамин.

См. такжеДОФА-реакция.

Диоксифенилаланин как препарат

Препарат Д., вернее его левовращающий изомер L-ДОФА (син.леводопа, лародопа, Dopa-flexd), является эффективным средством для лечения паркинсонизма. Препарат представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде только при щелочных значениях pH. Терапевтическое действие L-ДОФА, по-видимому, обусловлено активацией стриатных дофаминовых рецепторов; возможно, оно связано с превращением Д. в специфическое метилированное соединение, обладающее антипаркинсоническим действием. Д. быстро облегчает состояние больных паркинсонизмом. Особенно хорошо устраняются такие симптомы заболевания, как ригидность и акинезия; уменьшается также тремор. Встречаются, однако, случаи паркинсонизма, резистентного к L-ДОФА.

Препарат назначают внутрь одновременно с приемом пищи. Лечение начинают малыми дозами (0,1 — 0,25 г 4 раза в день), а затем каждые 5—6 дней дозу увеличивают на 0,1—0,2 г до значительного клин, улучшения или появления побочных реакций (обычно не менее 4 г и не более 8 г в день). Определив т. о. индивидуально переносимую дозу, снижают ее на 0,5 —1,0 г и, используя оптимальную терапевтическую дозу, ведут лечение 6—12 мес. и дольше.

Одновременное назначение с L-ДОФА ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы позволяет снизить количество вводимого препарата (иногда в 10 раз) за счет предупреждения его декарбоксилировании в печени и кишечнике. Это уменьшает выраженность побочных явлений. Той же цели достигают комбинацией L-ДОФА с другими антипаркинсоническими веществами (циклодолом, амантадином).

Осложнения при лечении делят на 3 группы: желудочно-кишечные (потеря аппетита, тошнота, рвота), кардиоваскулярные (гипотензия, сердечные аритмии) и нейропсихические (психотические состояния, депрессии). В первые месяцы терапии чаще всего наблюдается тошнота и рвота, для поздних сроков более типичны дискинезии. Применение L-ДОФА не рекомендуется сочетать с пиридоксином, который ослабляет действие Д., с нек-рыми ингибиторами МАО и фенамином, повышающими токсичность препарата, а также с гипотензивными средствами и нек-рыми нейролептиками (аминазином, резерпином), L-ДОФА противопоказан больным, у которых налицо признаки эндокринной, почечной, печеночной или сердечно-сосудистой недостаточности, при глаукоме, психозах и тяжелых психоневрозах.

Форма выпуска: таблетки по 500 мг.

Библиография: Арушанян Э. Б. Роль дофамина в физиологии и патологии базальных ганглиев, Журн, невропат, и психиат., т. 72, № 4, с. 595, 1972; Браунштейн А. Е. Биохимия аминокислотного обмена, с. 21 и др., М., 1949, библиогр.; С arlsson A. Biochemical and pharmacological aspects of parkinsonism, Acta neurol. scand., v. 48, Suppl. 51, p. 11, 1972, bibliogr.; E n e i H. a. o. Enzymatic preparation of L-tyrosine and 3,4-dihydro xyphenyl-L-alanine, Biochem. biophys. Res. Commun., v. 43, p. 1345, 1971; Klawans H., Ilani М. M. a. Shenker D. Theoretical implications of the use of L-DOPA in parkinsonism, Acta neurol. scand., v. 46, p. 409, 1970, bibliogr.; L-DOPA and parkinsonism, ed. by A. Barbeau a. F. H. McDowell, Philadelphia, 1970; MeisterA. Biochemistry of the amino acids, v. 1—2, N. Y.— L., 1965, bibliogr.

^

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е изданиеточки матрицы судьбы