ГИПОТАЛАМИЧЕСКИЕ НЕЙРОГОРМОНЫ

Гипоталамические нейрогормоны (лат.hypothalamicus;нейрогормоны) — группа гормонов пептидной природы, секретируемых гипоталамусом в портальные сосуды аденогипофиза и стимулирующих или угнетающих выделение тройных гормонов гипофиза. Гипоталамические нейрогормоны участвуют в регуляции всех жизненно важных биол, функций (рост и развитие организма, деятельность желез внутренней секреции) и, кроме того, обеспечивают взаимодействие высших отделов ц. н. с. и эндокринной системы. Гипоталамические нейрогормоны называют также рилизинг-факторами или рилизинг-гормонами (англ. release освобождать). Для обозначения отдельных представителей этой группы гормонов чаще используют название «рилизинг-фактор» (напр., Гипоталамический нейрогормон, стимулирующий освобождение тиреотропного гормона гипофиза, называют тиреотропин-рилизинг-фактором). В 1974 г. предложены новые термины для обозначения этих гормонов: «либерины» — для стимуляторов освобождения и «статины» — для ингибиторов освобождения гипофизарных гормонов.

Классификация Гипоталамических нейрогормонов основана на так наз. унитарной концепции, к-рая заключается в том, что один Г. н. стимулирует (или угнетает) освобождение одного соответствующего гормона гипофиза. Получены доказательства наличия в гипоталамусе семи стимуляторов и трех ингибиторов секреторной функции гипофиза: АКТГ-рилизинг-фактор (КРФ) — кортиколиберин; тиреотропин-рилизинг-фактор (ТРФ) — тиролиберин; рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ЛРФ) — люлиберин; рилизинг-фактор фолликулостимулирующего гормона (ФСГ-РФ)— фоллиберин; соматотропин-рилизинг-фактор (ЦРФ) — соматолиберин; пролактин-рилизинг-фактор (ПРФ)— пролактолиберин; рилизинг-фактор меланоцитстимулирующего гормона (МРФ) — меланолиберин; пролактин-ингибирующий фактор (ПИФ)— пролактостатин; ингибирующий фактор меланоцитстимулирующего гормона (МИФ) — меланостатин; соматотропин-ингибирующий фактор (СИФ)— соматостатин.

Исследования химической природы Г. н., начатые более 20 лет назад, привели к выяснению структуры только трех гормонов этой группы: ТРФ, ЛРФ и СИФ (соматостатина). Указанные соединения, получаемые синтетическим путем, представляют собой олигопептиды, состоящие из 3, 10 и 14 аминокислот:

Структуры ТРФ и ЛРФ имеют общие черты: на N-конце этих пептидов находится остаток пироглутаминовой к-ты, а на C-конце амидная группировка. В отличие от ТРФ и ЛРФ, N- и C-концевые группы соматостатина свободны. Остальные Г. н. получены лишь в частично очищенном виде, поэтому их хим. природа полностью не установлена. Трудности выделения и изучения Г. н. связаны с ничтожно малым (нанограммовым) содержанием этих веществ в гипоталамусе и недостаточной специфичностью методов определения биол, активности некоторых из них. Обычно об активности Г. н. судят по количеству определяемого радиоиммунологически гипофизарного гормона, который освобождается в среду или кровь в ответ на введение Г. н. in vitro или in vivo. Сверхчувствительные радиоиммунол. системы используются для определения содержания самих Г. н. в крови и моче.

Установление пептидной природы Гипоталамических нейрогормонов помогает выяснению механизма их образования и распада. Относительно ТРФ известно, что этот трипептид синтезируется в гипоталамусе нерибосомальным путем из аминокислотных предшественников в присутствии АТФ и специфического SH-фермента, названного ТРФ-синтетазой, или системы ферментов. Аналогичные данные получены и в отношении образования ЛРФ, СРФ и ПРФ. Однако вопросы ферментативного механизма образования Г. н. и его регуляции мало изучены и нуждаются в дальнейших исследованиях. Предполагается, что местом образования этих гормонов могут служить нервные окончания («синаптосомы»), в которых обнаружены также биогенные амины, стимулирующие выделение указанных гормонов из нейросекреторных клеток в капилляры портальной системы. Биогенные амины наряду с гормонами периферических эндокринных желез, действующих на гипоталамус по принципу обратной связи, рассматривают как регуляторы секреции и синтеза Г. н. Мало еще известно об основных путях, посредством которых Г. н. инактивируются и выводятся из организма. Быструю потерю активности ТРФ под действием плазмы человека и некоторых животных связывают гл. обр. с ферментативным отщеплением C-концевой амидной группы. К ферментам метаболизма Г. н. (в зависимости от особенностей их структуры) можно отнести как классические экзо- и эндопептидазы, так и протеолитические ферменты особой специфичности (напр., пироглутамилпептидазу, к-рая отщепляет N-концевой остаток пироглутаминовой к-ты в ТРФ и ЛРФ, инактивируя их).

Г. н., как правило, видонеспецифичны. Под действием этих гормонов (in vivo) у человека и различных животных происходит быстрое и значительное увеличение концентрации соответствующих гормонов в плазме. Так, после внутривенного введения нанограммовых доз ТРФ и ЛРФ крысам, предварительно обработанным эстрогенами и прогестероном, стимулирующий эффект обнаруживается уже через 3 мин., через 5—10 мин. достигает максимума (увеличения в 3—20 раз) и через 40—60 мин. исчезает. В различных системах in vitro Г. н. активны при концентрации 10^-6 — 10^-8 моля. Действие этих гормонов направлено непосредственно на аденогипофизарные клетки, причем их интактность — необходимое условие для проявления гормонального эффекта; стимуляции освобождения гормонов из изолированных клеточных гранул и гомогената гипофиза не происходит. Исследования, проведенные с синтетическими препаратами Г. н., показали, что ТРФ вызывает увеличение освобождения не только тиротропина, но и пролактина, ЛРФ — выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, СИФ угнетает секрецию соматотропина и тиротропина и, кроме того, обладает способностью ингибировать освобождение гормонов поджелудочной железы — инсулина и глюкагона. Эти данные противоречат унитарной концепции. Возможно, что множественный характер действия Г. н. является следствием определенного функционального состояния аденогипофизарных рецепторов, к-рое в свою очередь зависит от экспериментальных или патологических условий (особенно от концентрации циркулирующих в крови гормонов). По-видимому, именно функциональное состояние рецепторов определяет ответ гипофиза на тот или иной стимул.

Установлено влияние Г. н. не только на секрецию гипофизарных гормонов, но и на их биосинтез. Предполагается, что Г. н. избирательно взаимодействуют с элементами рецептора, локализованного в плазматических мембранах аденогипофизарных клеток. В результате такого взаимодействия происходят конформационные изменения в гормоно-рецепторном комплексе, его перестройка или диссоциация, приводящие в дальнейшем к изменению активности некоторых ферментных систем мембраны, в т. ч. и аденилциклазы. Активизация указанных ферментных систем может вызвать диссоциацию связанного с мембранами комплекса ионов Ca²⁺ — АТФ, что приводит к освобождению ионов Ca²⁺ и субстрата аденилциклазы— АТФ. Образующийся циклический АМФ (цАМФ) служит посредником в дальнейшей передаче гормонального сигнала, направленного скорее всего одновременно на изменение освобождения и синтеза соответствующего гормона гипофиза. цАМФ действует через активацию цАМФ-зависимых протеинкиназ, осуществляющих фосфорилирование различных структур. Так, фосфорилирование белков рибосом может приводить к ускорению синтеза секретируемого гормона. Фосфорилирование некоторых структур мембран секреторных гранул и плазматических мембран, которые немедленно включаются в секреторный процесс, сопровождается слиянием указанных мембран и освобождением секреторного белка посредством экзоцитоза. Можно предположить, что в результате модификации клеточных мембран, происходящей под действием Г. н., увеличивается внутриклеточная концентрация ионов кальция либо за счет усиления экзогенного проникновения их в клетку, либо за счет освобождения этого иона из его мембранных комплексов. Ионам кальция отводится решающая роль в запуске секреторных процессов. По-видимому, механизм ингибиторного действия соматостатина на секрецию некоторых пептидных гормонов в двух различных эндокринных структурах (гипофизе и поджелудочной железе) включает устранение из секреторного процесса иона кальция посредством связывания его с тетрадекапептидом или вследствие существования антагонизма между ионом кальция и этим пептидом.