ГЛИКОЗИДОЗЫ

Содержание

• 1Гликолипидозы
• 2Муколипидоз
• 3Диагностика
• 4Лечение

Гликолипидозы

К этой большой группе Г. относятся болезни, при которых имеется нарушение распада углеводного компонентагликолипидов (см.). В организме человека и животных наиболее распространенными гликолипидами являются представители сфингогликолипидов: цереброзиды (церамидмоногексозиды), сульфатиды (сульфаты цереброзидов), церамидолипогликозиды, имеющие в своем составе более одного углеводного остатка, и ганглиозиды, углеводная цепь которых содержит сиаловые к-ты; такие гликолипидозы называют ганглиозидозами.

В таблице перечислены гликозидазы, недостаточность которых приводит к развитию различных гликолипидозов, среди которых особенно распространены ганглиозидозы. Клин, проявления ганглиозидозов сходны и характеризуются прогрессирующим отставанием в умственном и физ. развитии. Дети рождаются внешне здоровыми, но через 6 мес., а иногда и через 3—4 года утрачивают способность сидеть и стоять, становятся вялыми, не реагируют на окружающую обстановку, постепенно теряют слух и зрение, становятся полностью неподвижными. Глотание у таких больных нарушено, кормить их приходится через зонд. Больные погибают в возрасте 3—6 лет, часто от сопутствующих инфекций.

Таблица. КРАТКАЯ БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛИКОЛИПИДОЗОВ

Известно несколько типов ганглиозидозов.

Болезнь Тея — Сакса (Gm2-ганглиозидоз I типа) — наиболее часто встречающийся ганглиозидоз. Определение болезни Тея— Сакса как Г. стало возможным после того, как в мозге больных этим заболеванием было обнаружено значительное повышение (в 100—300 раз по сравнению с нормой) количества Gm2-ганглиозидов и отсутствие А-изофермента N-ацетилгексозаминидазы, участвующей в расщеплении ганглиозидов. Активность другой формы фермента — N-ацетилгексозаминидазы В — в этом же случае была значительно повышена. Было установлено, что только гексозаминидаза А способна отщеплять от Gm2-ганглиозида N-ацетил галактозамин. Субстратом для гексозаминидазы В является лишенный нейраминовой к-ты Gm2-ганглиозид, расщепляемый гексозаминидазой А. Причины накопления Gm2-ганглиозида при болезни Тея — Сакса не ясны, т. к. активность нейраминидазы в мозге при этом заболевании не изменяется. Предполагают, что ключевым ферментом в преобразовании Gm2_ганглиозида является гексозаминидаза А, в присутствии к-рой в значительной степени повышается эффективность действия нейраминидазы на Gm2-ганглиозид. Активность гексозаминидазы А стимулируется в присутствии специфического термостабильного белкового активатора.

Детальное изучение активности гексозаминидаз показало, что при болезни Тея—Сакса могут существовать различные комбинации в уровне активности обоих ферментов. При так наз. нулевом варианте этой болезни — болезни Сандгоффа (Gm2-ганглиозидоз II типа) в тканях больных отсутствует активность гексозаминидазы А и В. При варианте В нет активности гексозаминидазы А. Вариант АВ характеризуется повышением активности обоих ферментов при гидролитическом расщеплении синтетического субстрата, однако в ткани мозга значительно увеличивается количество Gm2-ганглиозида, что свидетельствует об изменении субстратной специфичности одной или обеих гексозаминидаз по отношению к природному субстрату.

Описаны случаи недостаточности гексозаминидазы у здоровых людей, члены семей которых страдают болезнью Тея—Сакса. Появились также данные об отсутствии гексозаминидаз А и В у взрослых людей без каких-либо клин, проявлений ганглиозидозов и об атипичном варианте болезни Тея—Сакса, характеризующемся отсутствием N-ацетилгексозаминидазы В.

Кроме болезни Сандгоффа, различают: юношеский GM2-ганглиозидоз, характеризующийся уменьшением активности гексозаминидазы А, и два ганглиозидоза, связанных с нарушением метаболизма Gm1-ганглиозида — гeнeрализованный GM1-ганглиозидоз и юношеский Gm1-ганглиозидоз. При генерализованном Gm1-ганглиозидозе отсутствуют три формы бета-галактозидазы (А, В и С), участвующие в норме в расщеплении GMt-ганглиозида.

Юношеский Gm1-ганглиозидоз характеризуется значительным снижением активности В- и С-форм бета-галактозидазы. Как осуществляется распад Gm1-ганглиозида под действием различных форм бета-галактозидазы, остается пока неизвестным. Однако показано, что для гидролиза Gm1-ганглиозида одной из форм бета-галактозидазы так же, как и для гексозаминидазы А, необходим специфический термостабильный белковый фактор.

Представления о механизме развития ганглиозидозов были связаны с дефицитом определенных гликозидаз, участвующих в распаде ганглиозидов. Однако появились сведения о новом типе ганглиозидоза, который, по всей видимости, развивается в результате нарушения биосинтеза ганглиозидов. Этот ганглиозидоз характеризовался накоплением в печени и мозге гематозида (Gm3-ганглиозида) и Gd3-ганглиозида при значительном снижении активности N-ацетилгалактозаминил-трансферазы.

Болезнь Фабри — единственное среди гликолипидозов наследственное заболевание, при к-ром генетический дефект связан с X-хромосомой. Гемизиготные больные (мужчины) страдают кожными заболеваниями типа ангиокератомы, болями в конечностях, периферическими отеками, нарушениями функции почек, вследствие которых заболевание в зрелом возрасте заканчивается смертью. У гетерозиготных больных (женщин) болезнь протекает более легко. При болезни Фабри в тканях, фибробластах и лейкоцитах больных накапливается большое количество церамидтригексозида, который выводится с мочой. Болезнь развивается в результате отсутствия церамидтригексозид-альфа-галактозидазы А, отщепляющей концевой галактозильный остаток в молекуле церамидтригексозида. Дефицит этого фермента никогда не бывает полным, и его остаточная активность составляет 10—20% от полной активности. В норме в лейкоцитах и фибробластах человека этот фермент существует в двух формах: А (80—90%) и В (10—20%). При болезни Фабри отсутствует А-форма, а В-форма церамидтригексозид-альфа-галактозидазы А, вероятно, не отщепляет галактозу от церамидтригексозида.

Болезнь Гоше. Существование различных форм болезни Гоше, возможно, является результатом разных мутаций в одном и том же (или сходных) генетическом локусе. Основным продуктом накопления при болезни Гоше является церамидглюкозид (глюкоцереброзид), который накапливается в ретикулоэндотелиальных клетках. Накопление этого продукта приводит к появлению в клетках (так наз. клетках Гоше) многочисленных отложений, имеющих гликолипидную природу. При этом заболевании отсутствует кислая бетв-глюкозидаза (глюкоцереб-розидаза), оптимум активности к-рой находится при pH 4,0. Активность другой формы бета-глюкозидазы с оптимумом активности при pH 5,0 при болезни Гоше почти не изменяется (см.Глюкозидазы).

В опытах in vitro была установлена возможность реконструкции «больного» фермента. Суть этого явления заключается в том, что в норме молекула бета-глюкозидазы состоит из двух частей (факторов). Один из них, получивший название фактора С (англ. control), был вначале обнаружен у здоровых людей. У людей с болезнью Гоше этот фактор отсутствует, но у них был обнаружен другой фактор — P (англ. patient). Фактор С термолабилен, связан с фракцией липопротеидных мембран лизосом, характеризуется мол. весом (массой) 200 000 и обладает 2 % остаточной активности бета-глюкозидазы; вследствие этого фактор С получил название каталитического белка. Очищенный фактор P оказался чрезвычайно термостабильным водорастворимым глико-протеидом цитозоля с мол. весом (массой) менее 20 000 (см.Гликопротеиды). Он совершенно не обладал бета-глюкозидазной активностью и получил название эффекторного белка. При смешивании обоих факторов при pH 4,0 и 37° через 30 мин. происходит полная реконструкция бета-глюкозидазы.

В результате исследований, проведенных во второй половине 70-х гг. 20 в., показано, что в нормальной клетке «запуск» бета-глюкозидазной системы происходит при наличии трех компонентов: связанного с лизосомной мембраной каталитического белка (фактора С), цитоплазматического эффекторного белка (фактора Р) и липидной мембраны или ее фосфолипидного компонента — фосфатидилсерина. При болезни Гоше, по-видимому, имеется недостаточность фактора С.

Одним из нерешенных вопросов при болезни Гоше является отсутствие накопления церамидглюкозида в ткани мозга, где интенсивно происходит распад ганглиозидов. Как известно, церамидглюкозид является структурным компонентом этих соединений. Поэтому при недостаточности бета-глюкозидазы он должен был бы накапливаться.

Предполагается, что распад «свободного» и «связанного» церамидглюкозида (образующегося при последовательной деградации ганглиозидов) катализируется различными ферментными системами. Одна из этих систем катализирует гидролиз «свободного» церамидглюкозида, синтезирующегося преимущественно в печени, селезенке, костном мозге, и является кислой бета-глюкозидазой, недостаточность к-рой обусловливает болезнь Гоше. Другая ферментная система входит в связанный с клеточными мембранами мультиферментный комплекс, осуществляющий расщепление сложных гликолипидов, структурным компонентом которых является церамидглюкозид. Активность бета-глюкозидазы, входящей в этот мультиферментный комплекс, не изменяется при болезни Гоше, чем и объясняется отсутствие накопления церамидглюкозида в нервной ткани при распаде гликолипидов.

Болезнь Краббе (глобоидная лейкодистрофия) — заболевание нервной системы с прогрессирующими тяжелыми нарушениями моторных функций и интеллекта. Дети редко доживают до двух лет. Морфол, изменения наблюдаются в белом веществе мозга, в к-ром обнаруживают многочисленные глобоидные клетки. Они образуются в результате накопления церамидгалактозида (галактоцереброзида) при отсутствии бета-галактозидазы (церамидгалактозидазы).

Муколипидоз

По клин, картине это заболевание напоминает мукополисахаридозы и гликолипидозы. Однако при муколипидозе объем внутренних органов может не увеличиваться, количество мукополисахаридов в моче чаще всего в норме. В фибробластах, полученных от больных, наблюдаются многочисленные цитоплазматические включения, которые при электронной микроскопии были идентифицированы как лизосомы, наполненные непереваренными фрагментами субклеточных мембран. Это послужило основанием назвать муколипидоз I (англ. inclusion включение) клеточной болезнью (cell disease). В фибробластах больных муколипидозом, кроме кислой фосфатазы и бета-глюкозидазы, активность которых не изменялась, в значительной степени (до 80— 90%) снижается активность многих лизосомных гидролаз: арилсульфатазы А, бета-галактозидазы, бета-глюкуронидазы, N-ацетилгексозаминидазы, альфа-L-фукозидазы и др. В то же время активность этих ферментов в несколько раз повышается в культуральной жидкости, в к-рой выращивалась культура фибробластов. Оказалось, что гидролазы больных муколипидозом отличаются от нормальных ферментов пониженной способностью проникать и удерживаться в фибробластах, дефицитных по той или иной гидролазе. Так, фибробласты от больных с полным отсутствием N-ацетилгексозаминидазной активности значительно быстрее поглощали N-ацетилгексозаминида-зу нормальных клеток, чем тот же фермент, полученный из фибробластов больных муколипидозом. Предполагается, что при муколипидозе изменяется углеводная часть молекулы гидролазы, ответственная за «узнавание» фермента клеткой и последующее удержание фермента в в лизосомах.

Гликопротеидозы возникают при нарушениях распада гликопротеидов. Среди гликопротеидозов известны фукозидоз — полная или частичная недостаточность альфа-L-фукозидазы или одной из ее форм (см.Фукоза), маннозидоз — недостаточность А- и В-форм альфа-D-маннозидазы (см.Манноза) и аспартилглюкозаминурия — недостаточность бета-D-аспартилглюкозаминидазы.

Предполагается существование еще одного типа гликопротеидоза — сиалидоза, сопровождающегося снижением активности нейраминидазы и появлением в моче таких больных большого количества олигосахаридов, содержащихсиаловые кислоты (см.).

Диагностика

В биохим, диагностике Г. достигнуты большие успехи. Существующие высокочувствительные методы определения активности гликозидаз в амниотической жидкости, плазме крови, лейкоцитах, в культуре фибробластов и в моче позволяют не только ставить диагноз заболевания, но и выявлять носителей аномального гена и проводить пренатальную диагностику в тех случаях, когда имеется риск рождения больного ребенка. Пренатальная диагностика — единственный пока эффективный способ борьбы с Г.

Лечение

Что касается лечения наследственных Г., успехи в этой области пока невелики. Предпринимаются попытки вводить недостающий организму фермент с помощью пересадки органов (напр., селезенки), путем переливания плазмы крови с лейкоцитами, введения ферментов в специально изготовленных полупроницаемых капсулах липидной природы — липосомах. Однако методы заместительной энзимотерапии, а также попытки активации недостающего фермента, включая введение синтетических сравнительно низкомолекулярных активаторов, пока недостаточно эффективны. Основной проблемой остается трудность преодоления иммунных реакций организма.

Обсуждается перспектива лечения наследственных заболеваний путем непосредственного исправления дефекта гена — так наз. терапия гена. Это направление основывается на принципиальной возможности либо синтезировать гены, либо избирательно брать их из других организмов. Теоретически введение таких генов с помощью различных переносчиков (метод трансдукции), напр, вирусов, может привести к исправлению пораженного генома.

Клин, проявление отдельных Г. — см. соответствующие статьи (напр.,Гоше болезнь,Марото—Лами болезнь,Моркио болезнь,Санфилиппо болезнь,Фабри болезнь,Шейе болезнь и др.).

Библиография: Видершайн Г. Я. Наследственные заболевания, связанные с нарушением распада углеводсодержащих соединений, Усп. совр, биол., т. 77, в. 3, с. 434, 1974, библиогр.; о н же, Гликозидазы в нормальной клетке и при наследственных нарушениях распада углеводсодержащих соединений, в кн.: Усп. биол, хим., под ред. Б. Н. Степаненко и др., т. 18, с. 185, М., 1977, библиогр.; Маккьюсик В. А. Наследственные признаки человека, пер. с англ., М., 1976; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1973, библиогр.; Lysosomes and storage diseases, ed. by H. G. Hers a. F. van Hoof, p. 148, N. Y.— L., 1973; The metabolic basis of inherited disease, ed. by J. B. Stanbury a. o., N.Y., 1972; Neufeld E.,

L i m T. W. a. Shapiro L. Inherited disorders of lysosomal metabolism, Ann. Rev. Biochem., v. 44, p. 357, 1975.

Г. Я. Видершайн.

^

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е изданиежизнь матрица судьбы