ИММУНОГЕМАТОЛОГИЯ (лат. immunis свободный, избавленный от чего-либо + гематология) — раздел иммунологии, изучающий болезни крови, связанные с иммунологическими реакциями организма. И. имеет два аспекта исследований: иммунологический и клинический. Иммунол, аспект включает изучение антигенов эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, белков плазмы крови, антител к этим антигенам и реакций между ними, которые могут быть причиной патол, состояний. Клин, аспект включает изучение клиники, методов диагностики, профилактики и терапии болезней крови, обусловленных иммунол, механизмами.

Наибольшее значение в клинике имеют гемолитические анемии, лейкопении, тромбоцитопении, гемолитическая болезнь новорожденных и посттрансфузионные осложнения.

Открытие групп крови системы AB0 (К. Ландштейнер, 1900—1901), а позднее других систем групповых антигенов эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, белков плазмы крови (см.Группы крови) оказало существенное влияние на развитие И. как науки и внесло неоценимый вклад в понимание патогенеза этих заболеваний, их диагностики, профилактики и терапии.

В норме, как известно, у человека образуются антитела только к чужеродным антигенам. Однако могут вырабатываться антитела по отношению и к собственным, неизмененным антигенам, т.е. истинныеаутоантитела (см.), с к-рыми связывают возникновение многих иммунопатол. состояний. Классическим примером аутоиммунного заболевания является приобретеннаягемолитическая анемия (см.). Это заболевание было описано Гайемом (G. Hayem) в 1898 г., а затем Ф. Видалем с сотр. (1907) и А. Шоффаром с сотр. (1908). Однако аутоиммунный генез приобретенной гемолитической анемии получил свое подтверждение лишь после того, как Бурмен, Додд и Л ути (К. Boorman, В. Dodd, F. J. Loutit, 1946) применили для обследования больных гемолитическими анемиями пробу Кумбса (см.Кумбса реакция), позволяющую выявлять неполные аутоантитела на поверхности эритроцитов (прямая проба). Аутоантитела удалось затем элюировать со стромы эритроцитов и доказать тождество их с циркулирующими в сыворотке крови антителами. Реже удается установить непрямой пробой Кумбса присутствие в сыворотке больных свободных аутоантител к нек-рым антигенам собственных» эритроцитов. Различают два типа аутоантител, которые могут принимать участие в происхождении гемолитической анемии, — холодовые и тепловые. Антитела холодового типа более активны при низкой (до 20°) температуре, однако они могут проявлять пониженную активность и при более высокой (30—32°) температуре. Аутоантитела теплового типа активны при t° 37°, они относятся гл. обр. к IgG.

Аутоантитела теплового типа, обнаруживаемые при приобретенной гемолитической анемии, чаще всего направлены по отношению к тем или другим антигенам системы резус: е, с, E, D (см.Резус-фактор). Тепловые аутоантитела нередко встречаются в смеси: анти-e и анти-c, анти-e и анти-D, анти-С и анти-D, а также и в других комбинациях.

Приобретенную аутоиммунную гемолитическую анемию могут вызывать и холодовые антитела, которые являются обычно полными гемагглютининами IgМ и содержатся часто в высоком титре. В основном это антитела анти-I, т. е. к весьма распространенному у людей изоантигену I, локализованному на поверхности эритроцитов. Антитела анти-i часто находили у лиц с первичной атипической пневмонией. Были описаны случаи приобретенной гемолитической анемии, вызванной и ауто-антителами холодового типа анти-I. Эти антитела часто находили при инфекционном мононуклеозе. Антитела холодового типа обусловливают гемолитические кризы при охлаждении (холодовая гемагглютининовая болезнь). Положительная прямая проба Кумбса получалась только с эритроцитами, взятыми из сосудов кожи, т. е. из крови, более охлажденной.

Клинически выраженный редкий вариант бурного разрушения эритроцитов вслед за переохлаждением организма, открытый Донатом (J. Donath) и К. Ландштейнером в 1904 г. и получивший название пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, также обусловлен Холодовыми аутоантителами, которые часто имеют специфическую направленность к групповым антигенам эритроцитов системы Р. Сыворотка больного лизирует эритроциты, содержащие антигены P1 и P2, и не реагирует с эритроцитами p или Pk.

При охлаждении той или другой части тела антитела холодового типа могут соединяться с эритроцитами и активировать комплемент. При повышении температуры антитела с поверхности эритроцитов элюируют, но небольшая часть их, по-видимому, остается.

Оптимальный гемолиз наблюдается в том случае, если первый компонент комплемента (С1) присутствует с антителами в холодной фазе реакции. Компонент С4 может взаимодействовать как в холодной, так и в теплой фазе, а C2- и CЗ-компоненты активны только в теплой фазе.

Пароксизмальная холодовая Гемоглобинурия может возникать не только в результате заболевания сифилисом, как ранее предполагали, но иметь и другую этиологию (корь, паротит и др.). Механизм гибели эритроцитов, сенсибилизированных аутоагглютининами, довольно сложен и не вполне еще ясен. Прямой внутрисосудистый гемолиз происходит только под влиянием гемолизинов. Установлено, что фиксация аутоантител на поверхности эритроцитов препятствует использованию ими глюкозы. Одновременно происходит активирование некоторых клеточных ферментов, в частности щелочной фосфатазы. Эти биохим, сдвиги нарушают свойства мембран эритроцитов, способствуют их сфероцитозу и внутрисосудистой агглютинации. Агглютинированные эритроциты задерживаются в селезенке, печени, костном мозге, лимф, узлах, где они подвергаются секвестрации, а затем лизису тканевыми макрофагами. Предполагают также, что процессу секвестрации эритроцитов способствуют B-лимфоциты, к к-рым они прилипают по типу розеток.

Вопрос о причинах и механизмах образования аутоантител остается еще малоизученным, и все предложенные объяснения носят пока гипотетический характер. Считают [Спрингер (G. F. Springer), 1963], что некоторые формы приобретенных гемолитических анемий возникают в результате образования антител к экзогенным антигенным веществам, имеющим сходство с антигенами эритроцитов, т. е. появляются перекрестно реагирующие антитела, которые и приводят к разрушению эритроцитов. Экспериментально доказано существование антигенов или антигенных детерминант, общих как для микробов, так и для тканей организма. Однако трудно объяснить, почему происходит преодоление иммунол, толерантности к антигенам, которые и в норме доступныиммунокомпетентным клеткам (см.). В норме, как известно, организм отвечает иммунной реакцией лишь на антигенные вещества, являющиеся продуктами чужеродной генетической информации.

Ф. Бернет (1969), а также Дамешек (W. Dameshek, 1963) рассматривают возникновение аутоиммунной гемолитической анемии как следствие соматической мутации иммунокомпетентных клеток и появление клона клеток, лишенного иммунол, толерантности к собственным антигенам. В обычных условиях мутантные клетки элиминируются клеточной системой Т-лимфоцитов, осуществляющей генетический контроль клеточного состава. При ослаблении иммунол, функции организма, в т. ч. клеточной системы, будет происходить развитие аутоиммунной гемолитической анемии. Этим путем можно объяснить частое развитие заболевания как сопутствующего хрон. лимфолейкозу, лимфогранулематозу, агаммаглобулинемии и другим заболеваниям, при которых иммунная система оказывается ослабленной (В. П. Дыгин, 1964). Имеются данные, указывающие на определенную связь аутоиммунного заболевания с наследственным фактором, в частности с геном иммунореактивности (Ir), определяющим выраженность иммунной реакции, а также генами, контролирующими антигены гистосовместимости и факторы комплемента, которые расположены вместе на одной С6 хромосоме.

Согласно другой гипотезе, экзогенные вещества, адсорбируясь на поверхности эритроцитов, могут индуцировать образование антител к этим чужеродным антигенам. Такими экзогенными антигенами могут быть продукты жизнедеятельности бактерий, вирусов, гельминтов. Эритроциты, на поверхности которых адсорбированы такие вещества, могут становиться объектом воздействия антител и комплемента и быть причиной гемолиза. Гаптенные субстанции могут сообщать новую антигенную специфичность эритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам. Многие лекарственные препараты имеют, по-видимому, такой же механизм иммуногенного действия.

Ферменты вирусов и бактерий могут действовать на эритроциты in vitro и in vivo и приводить к возникновению на их поверхности новых, чужеродных для организма антигенов, по отношению к к-рым образуются антитела, способные агглютинировать и растворять с помощью комплемента измененные т. о. эритроциты. Примером этого может служить сиалидазная активность вирусов и бактерий, в результате к-рой в клетках возникают новые антигены Томсена, а затем появляются и соответствующие им антитела. Однако при наличии такого механизма истинные аутоантитела не возникают [Грабар (P. Grabar), 1963], поскольку изменение антигенной субстанции связано с воздействием экзогенного агента и организм отвечает иммунной реакцией на эти измененные, вновь возникшие антигены, как и на любые другие чужеродные антигенные вещества. При истинной же аутоиммунной приобретенной гемолитической анемии отклонения от нормы касаются не антигенов эритроцитов, а иммунообразовательной функции организма.

Истинные аутоантитела направлены к нормальным, генетически детерминированным для того или другого индивида антигенам, специфичность которых нередко удается определить. При гемолитических анемиях, связанных с применением лекарственных препаратов, а также вызванных бактериями, вирусами и т. д., устранение экзогенных факторов приводит к ликвидации гемолитической анемии. Истинные же аутоиммунные заболевания могут быть в какой-то мере ингибированы лишь при воздействии на иммунообразовательную функцию организма, напр, иммунодепрессантами. Антитела к новым антигенам, возникшим в клетках под действием физ.-хим. или биол, факторов, — это нормальная иммунная реакция организма, направленная на освобождение от измененных клеток и тканей, ставших чужеродными. Истинные же аутоиммунные реакции от начала и до конца — глубокая патология, отклонение от нормы, они не способствуют сохранению нормального состояния индивида. Аутоиммунная гемолитическая анемия может сопутствовать хрон, лимфолейкозу, лимфогранулематозу и другим гематол, заболеваниям, характеризующимся пролиферацией лимфоидной ткани (В. П. Дыгин, 1964).

Все изложенное относительно патогенеза иммунол, анемий в значительной мере приложимо к трактовке и других аутоиммунных заболеваний, в первую очередь аутоиммунныхлейкопений (см.) итромбоцитопении (см.).

По отношению к лейкоцитам обнаружены агглютинины, лизины, опсонины, преципитины и цитотоксины. В крови многих больных лейкопенией присутствуют анти лейкоцитарные антитела. Помимо лейкопенических состояний, самостоятельных в нозол, отношении, антилейкоцитарные антитела обнаружены и при ряде симптоматических лейкопений, при алейкемических формах лейкозов, миеломной болезни, лимфогранулематозе, болезни Маркиафавы — Микели, диссеминированной красной волчанке, апластической анемии (М. С. Дульцин и др., 1958).

Развитие лейкопении при наличии анти лейкоцитарных антител связывают с агглютинацией лейкоцитов периферической крови и их последующей гибелью (очевидно, в селезенке). Принадлежность антилейкоцитарных антител к аутоантителам с убедительностью не доказана. Механизм появления антилейкоцитарных антител, так же как и антиэритроцитарных, еще недостаточно изучен. Несколько яснее, видимо, обстоит дело с образованием аллергических анти лейкоцитарных антител. Классическим примером заболевания, связанного с такого рода антителами, служит амидопириновый агранулоцитоз. Описаны такжеагранулоцитозы (см.), вызванные сульфаниламидами. В подобных случаях лейкопения развивается обычно после повторных приемов препарата, а при отмене его быстро исчезает. По мнению Ж. Доссе, медикамент играет роль гаптена, который, соединяясь с клеточным белком, образует комплексный антиген, вызывающий сенсибилизацию организма. Доказательство иммунол. (аллергического) генеза некоторых лекарственных лейкопений не исключает существования и чисто токсических лейкопений. Чаще других встречаются амидопириновые агранулоцитозы (см.Агранулоцитоз).

Наряду с иммунными гемолитическими анемиями и лейкопениями не подлежит сомнению и существование иммунол, тромбоцитопений. Среди антитромбоцитарных антител различают лизины, агглютинины,преципитины, аллергические антитела. Переливание крови или плазмы больных тромбоцитопенической пурпурой здоровым лицам сопровождается падением числа тромбоцитов, а иногда и появлением геморрагий. Переливание же тромбоцитарной массы таким больным сопровождается быстрым (особенно при острых формах) исчезновением из кровеносного русла перелитых тромбоцитов. Обнаружение антитромбоцитарных антител свидетельствует об иммунном механизме некоторых форм тромбоцитопенических пурпур.

Аллергические тромбоцитопении по своему патогенезу идентичны аллергическим лейкопениям. Впервые они были описаны Гранжаном (L. Grand jean, 1948) в связи с лечением хинином и более подробно изучены Экройдом (J. Ackroyd, 1949) у больных, получавших седормид. Известны случаи тромбоцитопенической пурпуры в связи с аллергией к хинидин у и другим препаратам.

Аутоиммунные поражения системы крови могут быть не только изолированными, но и сочетанными; гемолитическая анемия может быть в комбинации с тромбоцитопенией (см.Фишера — Эванса синдром).

В основе некоторых форм нарушения свертываемости крови, обусловленных дефицитом отдельных ее компонентов, может лежать аутосенсибилизация против белков плазмы. Антитела при соединении с факторами свертывания могут обусловливать их дефицит. Образование аутоантител против антигенов плазмы крови установлено также при некоторых негематол. заболеваниях. Антитела против антигенных детерминант тяжелых цепей IgG (система аллоантигенов Gm) часто обнаруживаются у больныхкрасной волчанкой (см.) иревматоидным артритом (см.).

Ряд фактов позволяет говорить о существенной роли иммунных механизмов в сосудистой патологии. Аллергический генез геморрагического васкулита (болезни Шенлейна— Геноха) почти ни у кого не вызывает возражений (В. А. Насонова, 1959).

Особенно сложные аутоиммунные нарушения обнаруживаются при острой красной волчанке. Патогномоничным для нее считается наличие аутоантител к ядрам лейкоцитов, обусловливающих характерный морфол. феномен LE (фагоцитоз ядер лейкоцитов). У таких больных часто обнаруживают одновременно антитела к эритроцитам, тромбоцитам и лейкоцитам.

Циркулирующие в крови различного происхождения комплексы антиген — антитело могут повреждать стенки сосудов и быть, следовательно, причиной многих патол, состояний — болезней иммунных комплексов.

Большое место в И. занимают проблемы, связанные с иммунол, конфликтом, развивающимся в процессе беременности между организмом матери и плодом. Первыми обратили внимание на связь акушерских осложнений с резус-антигеном Ф. Левин и Стетсон (Ph. Levine, R. Stetson, 1939).

Установлено, что в организме резус-отрицательной женщины, беременной резус-положительным плодом, вырабатываются резус-антитела. Сенсибилизация организма матери к резус-антигену происходит вследствие прохождения через плаценту нек-рого количества эритроцитов плода.

Резус-антитела, будучи, как правило, иммуноглобулинами класса G, проникают через плаценту в организм плода и вызывают повреждение эритроцитов, а вместе с ними и жизненно важных органов: кроветворной ткани, печени, головного мозга. Причиной гемолитической болезни новорожденных чаще всего являются неполные антитела к антигену D. Описаны, однако, случаи гемолитической анемии, вызванной антителами к антигенам с, С, Cw, E, Ew, e, K, Fya, Jka, S, s. Нек-рое значение в развитии гемолитической болезни новорожденных имеют и иммунные антитела анти-А, анти-В.

Знание этиологии и патогенеза гемолитической анемии новорожденных позволило выработать способ иммунопрофилактики. Он состоит во введении роженице противорезусного гамма-глобулина в первые дни после рождения резус-положительного ребенка. Антирезусный гамма-глобулин способствует быстрому выведению из организма женщины чужеродных эритроцитов плода, благодаря чему и происходит предупреждение активной сенсибилизации организма к резус-антигену (см.Гемолитическая болезнь новорожденных,Резус-фактор).

Причиной иммунол, конфликта при беременности могут служить антигены лейкоцитов. В 1960 г. Лаледзари, Нуссбаум (P. Lalezari, М. Nussbaum) и сотр. изучили сыворотку женщины, у к-рой новорожденные дети 3-й и 4-й беременностей в течение 2—2,5 мес. имели нейтропения). Снижение количества нейтрофилов при этом доходило до 155—135 клеток в 1 мм3. Сыворотка беременной женщины агглютинировала лейкоциты мужа и детей и не реагировала с собственными лейкоцитами. Исследование сыворотки показало наличие в ней лейкоагглютинирующих антител против антигенов гранулоцитов. Установлено, что у новорожденного под влиянием материнских антител к антигенам гранулоцитов (система NA—NB) может возникать нейтропения и обусловливать повышенную восприимчивость ребенка к инфекции.

Роль антител к антигенам системы HLA в развитии патологии беременности еще окончательно не выяснена, хотя имеются указания на возможность возникновения выкидышей и преждевременных родов, вызванных ими. Несомненным является, однако, образование антител анти-HLA в результате повторных беременностей.

Значительное место в И. занимают проблемы, связанные спереливанием крови (см.). Групповые антигены крови могут играть большую или меньшую роль в развитии посттрансфузионных иммунол, осложнений. Переливание крови может быть осуществлено только от донора, имеющего с больным одинаковую или совместимую группу крови. Однако даже в этих условиях в результате повторных переливаний могут образоваться иммунные антитела к одному или нескольким антигенам, имеющимся в донорской крови и отсутствующим у реципиента. Наиболее сильным в иммунизационном отношении представляется антиген D системы резус. Современная трансфузиология предусматривает поэтому переливание крови и ее компонентов с учетом группы крови AB0 и резус-принадлежности донора и реципиента.

Наличие в плазме реципиента противоэритроцитарных антител, а в эритроцитах донора антигена соответствующей специфичности может вызвать острый внутрисосудистый гемолиз эритроцитов, который выражается в гемоглобинемии, гемоглобинурии, билирубинемии, желтухе, поражении почек и другой симптоматике. Посттрансфузионное осложнение может быть обусловлено естественными антителами анти-А и анти-В реципиента при ошибочном переливании ему несовместимой крови. Однако и антитела «универсального» донора 0(I)-группы при переливании крови в большом количестве и с высоким титром изогемагглютининов могут быть причиной посттрансфузионного осложнения.

Опасность развития иммунол, конфликта может быть связана с антителами к антигенам Le, P, MNSs и др. В системе Lewis наибольшее значение играют анти-Lea антитела, встречающиеся с частотой 0,1—0,5% популяции у лиц Le (а- в-), т. е. не содержащих факторов Lea, Leb [Моллисон (P. Mollison), 1972].

Антигены эритроцитов различных аллогенных систем обладают неодинаковой способностью приводить к изосенсибилизации и иммунол, конфликту при переливании крови. На основании исследования большого числа сывороток больных было показано [М. А. Умнова (1976); Сальмон (С. Salmon), 1961], что антигены эритроцитов по сенсибилизирующей активности могут быть расположены в следующем убывающем порядке: D, С, с, E, К, Jka, Fya. Сенсибилизация против других антигенов встречается значительно реже.

Предупреждение иммунол, конфликта у больных, сенсибилизированных к антигенам эритроцитов, достигается индивидуальным подбором донора с помощью непрямой пробы Кумбса и переливания крови, не содержащей в эритроцитах антигена, против к-рого у больного имеются антитела.

Соответствие антигенов эритроцитов, и в частности системы AB0 донора и реципиента, является необходимым условием также при аллогенной трансплантации.

Клин, материалы указывают на весьма важное значение антигенов лейкоцитов в трансфузиологии. Повторные переливания крови приводят к образованию противолейкоцитарных антител. Сенсибилизация к антигенам гистосовместимости обнаруживается после 6 или более гемотрансфузий. Наибольшее значение при переливании крови имеют антигены HLA-A: 1, 2, 3, 9, 10, 11; HLA-B: 5, 7, 8, 12; W: 15, 35, 40; NA1, NA2 и другие, обладающие значительно большей частотой встречаемости в популяции, чем другие антигены гистосовместимости (см.Иммунитет трансплантационный).

Введение аллогенных лейкоцитов в организм сенсибилизированного к ним реципиента может сопровождаться развитием негемолитических трансфузионных реакций, характеризующихся повышением температуры, ознобом, загрудинными болями, слабостью и др. При этом происходит повреждение перелитых лейкоцитов и тромбоцитов без заметного терапевтического эффекта. Трансфузионные реакции негемолитического типа являются основной причиной, затрудняющей проведение многократных повторных переливаний крови, правильно подобранной по антигенам эритроцитов.

Наиболее оправданной мерой предупреждения трансфузионных реакций у больных с противолейкоцитарными антителами является переливание им крови и ее компонентов с учетом не только антигенов эритроцитов, но и лейкоцитов системы HLA и NA — NB (см.Группы крови). Речь идет о выборе донора сходного фенотипа по антигенам гистосовместимости среди контингента предварительно типированных лиц.

Учитывая большое число возможных фенотипов антигенов гистосовместимости, обосновано использование крови и ее компонентов от ближайших родственников больного — отца, матери, детей, имеющих сходство HLA-антигенов по гаплотипу, а также братьев и сестер, которые в 25% имеют HLA-антигены, тождественные с пациентом (Е. А. Зотиков, 1976).

Для профилактики посттрансфузионных осложнений применяют переливание отмытых эритроцитов, т. е. компонента крови, лишенного лейкоцитов, тромбоцитов и плазмы, содержащих антигены гистосовместимости. Особенно полезным это оказалось в транспланталогии. Применение таких эритроцитов до трансплантации не сопровождается сенсибилизацией к антигенам гистосовместимости и образованием цитотоксических противолейкоцитарных антител, оказывающих неблагоприятное действие на трансплантат.

Другой формой несовместимости при переливании крови являются иммунол, реакции, обусловленные действием антиплазменных антител. Типичным для этой формы несовместимости является анафилактоидный характер реакции, сопровождающейся зудом кожи и крапивниц ей [Бламберг (В. Blumberg), 1964].

Антитела направлены в основном против тяжелых цепей IgG и IgA. Основным методом предупреждения иммунол, конфликта у сенсибилизированных к белкам плазмы больных является переливание отмытых эритроцитов или размороженной крови.

Установление иммунол, механизмов, которые лежат в основе многих заболеваний крови, открыло новые возможности их диагностики, профилактики и терапии.

Вопросы И. широко обсуждаются на международных конгрессах по переливанию крови; 12-й международный конгресс состоялся в Москве в августе 1969 г.

В 1938 г. было организовано Международное общество по гематологии и трансфузиологии. Во многих республиках Советского Союза функционируют ин-ты гематологии и переливания крови, в т. ч. и центральный ин-т в Москве.

В 1956 г. основан журнал «Проблемы гематологии и переливания крови».

См. такжеИммуноморфология,Иммунопатология.

Библиография: Вернет Ф. М. Клеточная иммунология, пер. с англ., М., 1971, библиогр.; Доссе Ж. Иммуногемато-логия, пер. с франц., М., 1959, библиогр.; Дыгин В. П. Аутоиммунные заболевания системы крови, Л., 1964, библиогр.; 3 о т и к о в Е. А. Изосерология гомо-трансплантации, М., 1969, библиогр.; Кассирский И. А. и Алексеев Г. А. Клиническая гематология, М., 1970; Косяков П. Н. Изоантигены и изоантитела человека в норме и патологии, М., 1974, библиогр.; И e т р о в Р. В. Иммунология и иммуногенетика, М., 1976; Трансфузионная гематология, под ред. В. Серафимова-Димитрова, пер. с болг., София, 1974; Туманов А. К. и T о-милин В. В. Наследственный полиморфизм изоантигенов и ферментов крови в норме и патологии человека, М., 1969; У м н о в а М. А. Учение о группах крови— изоиммунология, в кн.: Пробл, гематол, трансфузиол., под ред. О. К. Гаврилова, т. 1, с. 165, М., 1976; Ф ь ю д e н-берг X. и др. Введение в иммуногенетику, пер. с англ., М., 1975; В о о г- m a n К. E. a. DoddB. Е. An introduction to blood group serology, L., 1970; Giblett E. R. Genetic markers in human blood, Oxford — Edinburgh, 1969; M о 1 1 i so n P. L. Blood transfusion in clinical medicine, Oxford, 1972; W a 1-f o r d R. L. Leukocyte antigens and antibodies, N. Y., 1960, bibliogr.

^

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е изданиематрица судьбы аркан