КИНИНЫ — группа нейровазоактивных полипептидов, характеризующихся специфическим, но довольно широким спектром биологического действия. К. вызывают расширение просвета периферических и коронарных сосудов, снижают АД, увеличивают частоту сердечных сокращений, а также ударный и минутный объем сердца, повышают проницаемость капилляров, сокращают гладкую мускулатуру бронхов и других органов, стимулируют Диапедез лейкоцитов и вызывают болевой эффект.

К. обнаружены в тканях и биол, жидкостях человека, млекопитающих , рептилий, амфибий, моллюсков и насекомых. Наиболее изученными К. плазмы крови человека и млекопитающих являются нона-пептид — брадикинин (см.Медиаторы аллергических реакций) и близкие к нему по строению декапептидлизил-брадикинин (каллидин) и ундекапептид-метионил-лизил-брадикинин. К. проявляют свою активность в ничтожно малых количествах. Так, минимальная доза брадикинина, снижающая у человека АД, составляет ок. 0,1 мкг/кг. Фокс (S. Fox) с сотр. (1961) установил, что внутривенная инфузия брадикинина людям в дозе 0,5 мкг/кг в 1 мин. приводит к падению давления на 25—30% ; по окончании вливания уровень давления достигает нормальных величин. По данным Сикутери (F. Sicuteri) с сотр. (1967), при инъекции в сонную артерию р-ров брадикинина в концентрации 1•10-7— 1•18-8 г/мл наблюдается болевой синдром.

Образование и распад К. в организме человека и млекопитающих осуществляется сложной многокомпонентной кининовой системой. Образуются К. в общем кровотоке или местно из неактивных предшественников белковой природы — кининогенов под действием специфических ферментов — кининогеназ (калликреинов), которые, в свою очередь, происходят из неактивных предшественников — прекининогеназ (прекалликреинов, калликреиногенов). Образовавшиеся К. быстро разрушаются ферментами, получившими общее название — кининазы. Функционирование кининовой системы контролируется многочисленными активаторами и ингибиторами процессов образования и распада К.

Кининогены представлены в плазме крови человека, полиморфной по физ.-хим. свойствам и функциям группой белков, являющихся альфа1- или альфа2-гликопротеидами, причем известно о существовании высокомолекулярного и низкомолекулярного кининогенов: мол. вес первого ок. 200 000, второго — от 55 000 до 70 000.

Калликреин плазмы крови освобождает К. из первого кининогена с большей скоростью, чем из второго. Уровень кининогена в крови зависит от активности процесса кининообразования и синтеза этого белка в печени. Установлено, что основным местом синтеза кинино-гена является печень, но, возможно, синтез происходит и в других органах, в частности в легких и почках, в небольших количествах кининоген обнаружен в коже и в сердечной мышце.

Освобождение К. из кининогена происходит под действием двух групп кининогеназ, локализованных в плазме крови, моче и тканях некоторых органов, в частности в поджелудочной и слюнной железах и их секретах, стенке кишечника, почках. Эти ферменты, принадлежащие к группе сериновых протеиназ, по рекомендации комиссии по номенклатуре ферментов (1972), получили название «кининогенины» [КФ 3.4.21.8]; сохранены также прежние названия «калликреины» и «кининогеназы». Калликреины обладают узкой субстратной специфичностью при взаимодействии с белками: при действии на кининоген гидролизуют несколько строго определенных пептидных связей. Калликреины плазмы крови являются щелочными белками с изоэлектрической точкой pH ок. 8,5 и имеют мол. вес ок. 100 000. Тканевые калликреины — кислые гликопротеиды (pH 3,5—4,5) с мол. весом, колеблющимся от 24 000 до 30 000, представлены в тканях несколькими изоформами. Наиболее изученным представителем тканевых калликреинов является калликреин поджелудочной железы свиньи, нашедший применение в клин, практике в препаратах падутин, депот-падутин, используемых при лечении некоторых заболеваний периферических сосудов. Калликреины плазмы крови и тканей присутствуют в организме в неактивном состоянии преимущественно в виде проферментов, реже в связанной с ингибиторами форме. Относительно механизма превращения калликреиногена в активный калликреин в плазме крови человека известно, что эта реакция катализируется активированным фактором Хагемана (XIIa — фактор системы свертывания крови) и более энергично его надмолекулярным фрагментом, т. e. XII фактором (см.Гемостаз,Свертывающая система крови).

Период полураспада брадикинина в большом круге кровообращения равен 17—24 сек., еще быстрее К. разрушаются в малом круге. Это обусловлено наличием в крови и тканях высокоактивных энзиматических систем — кининазу осуществляющих физиол, контроль уровня К. Многочисленная группа кининаз представ-. лена металлоферментами, гидролизующими отдельные пептидные связи в молекуле брадикинина и тем самым переводящими его в неактивные продукты; расщепление любой из 8 имеющихся пептидных связей полностью инактивирует брадикинин.

Наиболее важную роль в метаболизме брадикинина играют два фермента — кининаза I [аргинин-карбоксипептидаза, карбоксипептидаза N (КФ 3.4.12.7)], локализованная в плазме крови, и кининаза II [карбоксикатепсин, ангиотензин-1-превращающий фермент (КФ 3.4.15.1)]— мембраносвязывающийся фермент, локализованный в эндотелии сосудов, гл. обр. легких, а также в тканях почек и в меньшем количестве в тканях других органов.

Схема активации кининовой системы и ее взаимодействия с важнейшими протеолитическими системами крови

Существует тесная функц, связь между кининовой системой и другими важнейшими реактивными системами организма — гемокоагуляцией, фибринолизом и комплементом. В упрощенной форме эти связи представлены на схеме.

Контроль за деятельностью кининогеназ и функционально связанных с ними других протеиназ плазмы крови осуществляется при помощи ингибиторов: альфа2-макроглобулина, инактиватора первого компонента комплемента и в меньшей степени антитромбина III.

Физиол, роль К. основана на том, что они оказывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудистой стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая проницаемость капилляров (см.Проницаемость). В связи с этим К. играют особую роль в органах, периодически экскретирующих значительные количества жидкости (слюнные и потовые железы, поджелудочная железа, желудок, кишечник). Образование К. тесно связано с системами свертывания крови и фибринолиза, от которых зависят в значительной степени реологические свойства крови в данной сосудистой области. В связи с этим, по данным А. М. Чернуха и О. А. Гомазкова (1976), местная физиол, роль К. заключается еще и в приведении соответствия между местным состоянием сосудов и реологическими свойствами крови.

Активация кининовой системы происходит при действии на организм различных повреждающих факторов, нарушающих целостность клеток и приводящих, как правило, к активации фактора Хагемана. Это травмы, токсины, облучение, накопление продуктов обмена веществ (напр., кристаллов мочекислого натрия), ишемия, аллергические (иммунологические) механизмы повреждения тканей. Обычно в результате местных повреждающих воздействий развиваетсявоспаление (см.). В его развитии определенная роль принадлежит увеличению содержания К., которые через изменение сосудистой реакции оказывают влияние на интенсивность и характер воспаления, а также участвуют в формировании чувства боли. Участвуют К. и в развитии общих реакций организма на повреждение, причем гл. обр. в формировании компенсаторно-приспособительных механизмов на повреждение, и только в случаях неадекватного образования К. могут стать патогенетическим фактором различных расстройств. Один из таких компенсаторно-приспособительных механизмов выявляется в генерализованном влиянии на гемодинамику. При определенной концентрации К. уменьшают периферическое сопротивление сосудов малого и большого круга кровообращения, что увеличивает венозный возврат крови к сердцу, а это, в свою очередь, увеличивает ударный объем обоих желудочков сердца. Этот механизм может включаться при срочных или длительных адаптивных реакциях организма в условиях действия на него различных факторов: эмоциональных или физ. нагрузок, тепла, гипоксии и др. При острой ишемии и инфаркте миокарда компенсаторная роль увеличенного образования К. сводится к расширению сосудов миокарда и увеличению сердечного выброса, а также к развитию гипотензии, что облегчает работу сердца и вызывает перераспределение крови. Неадекватность активации кининовой системы может стать патогенетическим фактором развития фатальной гипотензии,. коллапса, шока, нарушения микроциркуляции и болевого эффекта (кардиогенный шок).

К. принимают участие в развитии реакций при аллергической альтерации тканей (см.Аллергия). Аллергическое воспаление, как и обычное, сопровождается увеличением концентрации К. Их обнаруживают в экссудате суставов при ревматоидном артрите, причем иногда в довольно значительной концентрации (до 3*10-8 М). Они увеличены в крови и цереброспинальной жидкости у собак с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, в миокарде и плазме крови кроликов с экспериментальным аллергическим миокардитом. Установлено 10—15-кратное увеличение К. в крови больных во время обострения бронхиальной астмы. К. играют определенную роль в развитии бронхоспазма, т. к. обладают способностью вызывать при определенной концентрации спазм гладкой мускулатуры бронхиол. Сокращение гладкомышечных клеток под влиянием К. связано, очевидно, с тем, что соединение К. с рецептором клетки приводит к активации кальциевых каналов и поступлению кальция в цитоплазму, где он и стимулирует процесс сокращения. Этот процесс усиливается при снижении активности бета-адренергических рецепторов, что и выявляется у больных бронхиальной астмой. Поэтому концентрация К., недостаточная для того, чтобы выззвать бронхоспазм у одного человека, может вызывать его у другого, имеющего сниженную активность бета-адренергических рецепторов. Увеличение образования К. при аллергических реакциях может происходить не только обычным путем — через активацию фактора Хагемана, но и за счет действия фактора, выделяемого сенсибилизированными базофилами и обладающего свойствами калликреина. Активация кининовой системы обнаружена при шоке различной этиологии, ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и демпинг-синдроме, атеросклерозе, гипертонической болезни, симптоматических гипертензиях и ряде других заболеваний. Соотношение защитного и патогенного компонентов в каждом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза можно уменьшить активность кининовой системы и тем самым в той или иной мере ограничить выраженность соответствующих симптомов и интенсивность развития патол, процесса.

В ряде случаев активация кининовой системы не имеет защитного значениями образующиеся К. играют только патогенетическую роль, вызывая развитие патол, процессов. Так бывает при генетически обусловленном дефиците ингибиторов кининовой системы. Напр., при наследственно обусловленном нарушении синтеза ингибитора (альфа2-нейраминогликопротеида) эстеразы С (ацетилэстеразы; КФ 3.1.1.6) нарушается торможение кининовой системы и системы комплемента. Это ведет к тому, что воздействия, обычно не активирующие эти системы, начинают их активировать. Результатом такой активации является развитие ангионевротического отека (см.Квинке отек).

Содержание свободных К. в 1 мл плазмы крови здорового человека, определяемое слишком сложным для клин, условий радиоиммунол, методом, колеблется от 0,05 до 0,11 пг. В клин, практике используют биол, методы определения К. Наиболее часто определение содержания К. проводят по их способности сокращать гладкие мышцы изолированного рога матки крысы, подвздошной кишки морской свинки, определенного отрезка тощей кишки кошки. При этом величину сокращения гладкомышечного препарата, вызванного К., содержащимися в анализируемой биол, жидкости, сравнивают с величиной сокращения этого же органа под действием стандартных количеств синтетического брадикинина. По данным ряда авторов, определяемое этим методом содержание К. в плазме крови здорового человека составляет от 0,01 до 3,0 нг/мл. Содержание кининогена в плазме крови определяют по количеству брадикинина, освобожденного под действием трипсина в стандартных условиях. В норме его содержание составляет 4—6 мкг/экв брадикинина в 1 мл плазмы крови человека.

Методы определения активности калликреинов, основанные на их биол, действии, трудоемки. Часто используемый энзиматический метод определения активности калликреина по гидролизу N-бензоил-L-аргининэтилового эфира (БАЭЭ) в цельной плазме (сыворотке) крови неспецифичен. Определение активности калликреина и содержания прекалликреина по БАЭЭ-эстеразной активности можно проводить только после отделения калликреина от других протеиназ с близкой субстратной специфичностью (хроматографический метод). Активность выражают в милликалликреиновых единицах (мКЕ), соответствующих количеству микромолей БАЭЭ, гидролизованного за 1 мин. калликреином, содержащимся в 1 мл сыворотки крови. В норме, по данным Т. С. Пасхиной и др. (1974), активность калликреина варьирует от 0 до 30 мКЕ, прекалликреина (после его активирования трипсином) — от 250 до 400 мКЕ. Широкое распространение для оценки содержания в плазме крови прекалликреина и уровня ингибиторов калликреина получил метод Колмена и др. (1969), основанный на измерении (в течение 1—5 мин.) ТАМЭ (метиловый эфир N-тозил-L-аргинина)-эстеразной или БАЭЭ-Эстеразной (модификация О. А. Гомазкова и др., 1972) активности плазмы крови, активированной каолином. Снижение уровня обоих показателей при патол, состояниях, по сравнению с их величиной в плазме крови доноров, рассматривается как активирование кининовой системы.

Библиография: Веремеенко К. Н. Кининовая система, Киев, 1977, библиогр.; Гомазков О. А. и др. Методические подходы к изучению калликреин-кининовой системы при инфаркте миокарда, Кардиология, т. 12, № 6, с. 25, 1972, библиогр.; Дзизинский А. А. и Гомазков О. А. Кинины в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы, Новосибирск, 1976, библиогр.; Пасхина Т. С. Биохимические основы патологии сердечно-сосудистой системы, в кн.: Молек. основы патол., под ред. В. Н. Ореховича, с. 123, М., 1966; она же, Калликреин плазмы крови — новые функции, Биохимия, т. 41, в. 8, с. 1347, 1976, библиогр.; Химические факторы регуляции активности и биосинтеза ферментов, под ред. В. Н. Ореховича, с. 275, 317, М., 1969, библиогр.; Чернух А. М. и Гомазков О. А. О регуляторной и патогенетической роли калликреин-кининовой системы в организме, Пат. физиол, и Эксперим, тер., JNs 1, с. 5, 1976, библиогр.; Golmаn R. М., Mason J. W. a. Sherry S. The kallikreinogen-kallikrein enzyme system of human plasma, Ann. intern. Med., v. 71, p. 763, 1969; Fox B. H. a. o. Bradykinin as a vasodilatator in man, J. Physiol. (Lond.), v. 157, p. 589, 1961; Frey E. K. u. a. Kallikrein-kinin-system und seine Inhibitoren, Stuttgart, 1968; Hadding U. Complement, coagulation factors and kinins — their functional connection, Z. Immun.-Forsch., Suppl., Bd 2, S. 14, 1977; Kaplan A. P.a. Austen K. F. Activation and control mechanisms of hageman factor—dependent pathways of coagulation, fibrinolysis, and kinin generation and thir contribution to the inflammatory response, J. Allergy clin. Immunol., v. 56, p. 491, 1975, bibliogr.; K ее le G. A. Clinical and pathological aspects of kinins in man, Proc. roy. Soc. B,v. 173, p. 361, 1969, bibliogr.; Mashford M. L. a. Roberts M. L. Determination of blood kinin. levels by radioimmunoassay, Biochem. Pharmacol., v. 21, p. 2727, 1972.

^

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е изданиеобразец матрицы судьбы