Коллаген (греч. kolla клей + gennao производить) — один из основных фибриллярных белков соединительной ткани, относящийся к группе склеропротеидов. Большая часть Коллагена обнаруживается в составе коллагеновых волокон. Коллаген является главным структурным компонентом коллагенового волокна, основная функция к-рого связана с формированием и поддержанием специфической структуры органов и тканей в процессе роста и развития организма. Стабилизирующая, опорная функция коллагенового волокна обеспечивается за счет его необычных биол, и физ.-хим. свойств (метаболическая инертность, устойчивость к действию различных веществ и т. д.), которые оно приобретает в результате упорядоченной агрегации молекул К. Патологические изменения обмена и структуры К. у человека возникают, как правило, при системных заболеваниях соединительной ткани (ревматизм, склеродермия и др.). В конечном счете все обнаруживаемые при той или иной патологии изменения биосинтеза или распада коллагеновых белков приводят к нарушению механических свойств коллагенового волокна и, следовательно, опорных свойств соединительной ткани.

Коллаген и продукт его денатурации —желатина (см.) представляют значительный интерес в связи с применением этого белка для изготовления сосудистых протезов и пленок для лечения ран, а также в связи с использованием в некоторых отраслях промышленности (пищевой, легкой, кино- и фотопроизводстве).

К. чрезвычайно широко распространен в различных органах и тканях позвоночных и беспозвоночных животных; не содержат его только простейшие и бактерии.

По аминокислотному составу К. резко отличается от большинствабелков (см.). Основными особенностями аминокислотного состава К., полученного из любого источника, являются высокое содержание глицина, низкое содержание серосодержащих аминокислот, отсутствие триптофана, наличие оксилизина и оксипролина. К. является гликопротеидом, содержание углеводов в к-ром может варьировать в зависимости от источника получения белка. Молекула К. беспозвоночных животных, как правило, содержит больше углеводов, чем молекула К. позвоночных. Большая часть углеводов в К. позвоночных идентифицирована как D-галактоза и D-глюкоза.

Коллаген является единственным из всех известных белков, полипептидные цепи (альфа-цепи) к-рого почти на всем протяжении построены из повторяющихся триплетов гли-X-Y, в которых положение X и Y могут занимать любые, кроме глициновых, остатки аминокислот. Стержневидная молекула К., получившая в ранних исследованиях название тропоколлагена (элементарная структурная единица коллагенового волокна), имеет мол. вес (массу) ок. 300 000, длину ок. 300 нм и толщину ок. 1,5 нм. Она состоит из трех полипептидных цепей, представляющих скрученные спирали, «навинченные» как бы на один общий цилиндр. Каждая a-цепь (мол. вес ок. 100 000) имеет спиральную структуру, сходную со структурой поли-L-пролина. Спирали содержат 3 аминокислотных остатка на один виток с одной или двумя водородными связями на триплет. На N-и C-концевых участках альфа-цепей молекулы К. имеются неспиральные области (тело-пептиды), не содержащие регулярно повторяющихся аминокислотных триплетов.

В зависимости от химического строения альфа-цепей, входящих в состав коллагеновой молекулы, различают 4 типа К.: I тип содержит в своей молекуле две альфа-1(I)-цепи и одну альфа-2-цепь, II тип — три альфа-1(II)-цепи, III тип — три альфа-1(III)-цепи и IV тип — три альфа-1(IV)цепи. Каждый тип соединительной ткани характеризуется, в свою очередь, и наличием К. определенного типа: в коже и костной ткани обнаруживается в основном коллаген типа I, в хрящевой ткани — типа II, в базальных мембранах — типа IV и т. д. Молекулярная гетерогенность коллагеновых белков может выявляться также и в пределах одного типа соединительной ткани.

Стабилизация структуры молекулы К. и коллагенового волокна осуществляется за счет нековалентных и ковалентных поперечных связей. К числу нековалентных стабилизирующих связей относятся электростатические, гидрофобные и водородные. Водородные связи типа —CO…HN— образуются между карбонильным кислородом и NH-группой пептидной связи между цепями, а водородные связи типа —OH….OC— возникают при взаимодействии карбонильного кислорода с OH-группой остатков оксипролина. Стабилизация структуры К. поперечными ковалентными связями осуществляется гл. обр. при участии альдегидных группировок, образующихся в результате ферментативного окислительного дезаминирования ?-NH2-групп определенных остатков лизина и оксилизина. Альдегидные группировки двух соседних a-цепей, взаимодействуя между собой, образуют поперечные ковалентные связи альдольного типа. При взаимодействии альдегидной группировки одной альфа-цепи с ?-NH2-группой остатков лизина или оксилизина другой альфа-цепи возникают поперечные альдиминные связи —Шиффа основания (см.).

При денатурации Коллагена, ведущей к образованию желатины в мягких условиях (умеренное прогревание, действие мочевины и т. д.), разрываются только нековалентные связи. В этом случае молекула К. распадается на отдельные альфа-цепи, их димеры (бета-компоненты) или тримеры (гамма-компоненты). Гидролиз пептидных и других ковалентных связей происходит только при жесткой обработке К., применяемой при получении пищевых и промышленных препаратов желатины и приводящей к образованию продуктов, не способных к ренатурации (см.Денатурация).

Синтез К. является функцией клеток мезенхимального происхождения, которые в зависимости от типа соединительной ткани получили названия фибробластов, хондробластов, остеобластов и т. д. В определенных условиях клетки эктодермального происхождения также могут синтезировать К. Как и большинство других белков, секретируемых во внеклеточное пространство, К. синтезируется в клетке на полисомах, связанных с мембранами эндоплазматического ретикулума, в виде предшественника — проколлагена (ранее термин «проколлаген» широко использовался для обозначения растворимых фракций К., экстрагируемых из ткани солевыми р-рами при различных значениях pH).

Альфа-Цепи проколлагена (про-альфа-цепи) имеют несколько больший мол. вес, чем альфа-цепи коллагена (120 000—140 000), и содержат, помимо телопептидов, на N- и С-конце дополнительные полипептиды, резко отличающиеся по аминокислотному составу от спиральных участков коллагеновой молекулы. В процессе выведения из клетки или во внеклеточном пространстве вновь синтезированные молекулы проколлагена превращаются в К., при этом от проколлагена ферментативно отщепляются дополнительные N- и С-концевые полипептиды, содержащие дисульфидные (—S—S—) связи. Функциональное значение отщепляемых от проколлагена полипептидов заключается в том, что они облегчают образование тройкой спирали в коллагеновых молекулах и в то же время предотвращают их агрегацию внутри клетки.

Синтез функционально полноценных молекул К., т. е. молекул, способных к агрегации, происходит только при наличии в клетке специальных систем, осуществляющих пост-трансляционную модификацию альфа-цепей К.: гидроксилирование пролиновых и лизиновых остатков и гликозилирование оксилизиновых остатков. Реакция гидроксилирования пролиновых и лизиновых остатков про-альфа-цепей катализируется различными ферментами (пролил- и лизилгидроксилазами), связанными с мембранами эндоплазматического ретикулума, но в основе этой реакции лежит один и тот же механизм. Трансляция a-цепей проколлагена происходит и при блокировании реакции гидроксилирования, но в этом случае образующийся негидроксилированный проколлаген (протоколлаген, протопроколлаген) не секретируется из клетки. После окончания трансляции a-цепей входящие в состав К. галактоза и глюкоза связываются с OH-группой одного из остатков оксилизина в виде дисахарида (глюкозил-галактоза). Этот процесс также происходит при участии связанных с мембранами ферментов — коллагеновых галактозил- и глюкозилтрансфераз.

В распаде коллагеновых белков в организме главную роль играет специальный фермент — коллагеназа, расщепляющая молекулу К. на два фрагмента, составляющих 3/4 и 1/4 от ее длины. В результате понижается стабильность структуры К. и облегчается его расщепление другими протеолитическими ферментами (кислыми и нейтральными протеазами лизосомного происхождения), которые не действуют на нативный К.

Электронная микрофотография нативных коллагеновых волокон: отчетливо видна характерная поперечная исчерченность волокон; х 40 000.

В световом микроскопе коллагеновые волокна обнаруживаются в виде структур из параллельно расположенных фибриллярных элементов, обладающих двойным лучепреломлением. Средний диаметр коллагенового волокна может варьировать в зависимости от типа соединительной ткани и ее функц, состояния. Поперечная исчерченность является одним из характерных признаков коллагенового волокна; эта исчерченность обнаруживается на электронно-микроскопических снимках в виде чередующихся темных и светлых полос (рис.). Комбинация темной и светлой полосы составляет в волокне один основной период, размер к-рого, равный в среднем 64— 70 нм, может варьировать в зависимости от способа обработки и степени натяжения волокна. В пределах одного основного периода в коллагеновых волокнах выявляются в определенных условиях дополнительные темные полосы, число которых в зависимости от способа подготовки волокна для электронной микроскопии колеблется от 4 до 16. Поперечная исчерченность коллагенового волокна объясняется различной «упаковкой» отдельных участков молекул К., что обусловлено, в свою очередь, неравномерным распределением аминокислотных остатков. В тех участках, где преобладают полярные аминокислотные остатки (аргинин, лизин, аспарагиновая и глутаминовая к-ты и т. д.), «упаковка» менее упорядочена; она соответствует темным полосам. Строго упорядоченная упаковка, присущая светлым полосам, обусловлена концентрированием в этих участках аполярных аминокислотных остатков (пролин, оксиаминокислоты и т. д.). Специфическое распределение аполярных и полярных аминокислотных остатков при формировании коллагенового волокна осуществляется за счет бокового взаимодействия молекул К. и их смещения в отношении друг друга в процессе агрегации на 0,4 длины основного периода.

Скорость образования коллагенового волокна in vivo или in vitro в большой степени зависит от величины pH, температуры и присутствия в окружающей среде тех или иных, веществ, ускоряющих или замедляющих этот процесс (АТФ, гликозаминогликаны, мочевина, аскорбиновая к-та, катехоламины и т. д.). При этом в зависимости от условий могут образовываться не только волокна обычного типа с периодом 64 нм, но и другие фибриллярные структуры, напр, агрегаты с периодом поперечной исчерченности 200—300 нм (фибриллярные или сегментарные структуры с большими периодами).

Процессы биосинтеза, распада К. и фибриллогенеза могут протекать с различной скоростью в зависимости от типа соединительной ткани, а также изменяться при ряде физиол, и патол, состояний организма (возраст, регенерация, воспаление, коллагеновые болезни, авитаминозы, гормональные нарушения и т. д.). Как правило, биосинтез К. и образование коллагеновых волокон значительно усиливаются при различных процессах, сопровождающихся разрастанием соединительной ткани (склеротические изменения сосудов и органов, хрон, воспалительные изменения, заживление ран и переломов костей и др.). Иногда эти процессы могут быть обратимыми и сопровождаться резким усилением распада К. Примером этого может служить быстрое снижение содержания К. в матке после окончания беременности, удаление коллагеновых структур в процессе метаморфоза некоторых организмов, резорбция костной ткани при переломах и т. п.

См. такжеСклеропротеиды.

Патоморфология коллагена

При патологических процессах всоединительной ткани (см.) изменяются основные ее элементы— коллагеновые волокна. Чаще всего эти изменения являются результатом воспалительных реакций, при которых происходят разнообразные превращения как бесструктурного основного вещества, так и К.

При любом воспалительном процессе коллагеновые волокна набухают, затем происходит их фрагментарный распад и растворение под действием протеолитических ферментов полиморфно-ядерных лейкоцитов и фагоцитов. В процессе распада коллагеновые волокна утрачивают присущие им тинкториальные свойства и перестают окрашиваться в гистол. срезах специфическими для них красителями, напр, кислым фуксином.

Приколлагеновых болезнях (см.) сначала наступает отек и набухание коллагеновых волокон, а затем их фибриноидное пропитывание (см.Фибриноидное превращение) инекроз (см.). Эти изменения К. и последующие гранулематозные реакции составляют основу всех патол, процессов, протекающих с преимущественным поражением соединительной ткани:дерматомиозита (см.),ревматизма (см.),ревматоидного артрита (см.), остройкрасной волчанки (см.) и др.

Патол, проявления наблюдаются также при недостаточном или избыточном образовании коллагеновых волокон. Напр., образование келоидных рубцов (см.Келоид) происходит за счет избыточного синтеза К. фибробластами.

Недостаточный коллагеногенез характерен для ряда патол, процессов и синдромов, описанных под названиямидесмогенез несовершенный (см.),остеогенез несовершенный (см.) ихондрогенез несовершенный (см.). Сюда же относится и синдром Марфана (см.Марфана синдром). Для всех этих заболеваний характерна врожденная неполноценность коллагенового каркаса кожи, костей, сосудов, вследствие чего резко снижается их механическая прочность.

Причины гипо- и гиперколлагеногенеза остаются неясными. При врожденных заболеваниях речь, очевидно, идет о генетических дефектах. Полнее изучены процессы коллагенообразования при раневом процессе. В частности, установлено, что АКТГ и глюкокортикоиды вызывают раннюю дифференциацию и созревание фибробластов, что сопровождается нарушением коллагеногенеза, недостаточным образованием грануляций и их ранним созреванием с формированием слабого рубца. Минералокортикоидные гормоны, соматотропный гормон, тироксин, тиреокальцитонин, напротив, стимулируют коллагеногенез настолько, что образуется грубый рубец.

Недостаточность витамина С угнетает пролиферацию фибробластов и подавляет синтез К. Некоторые исследователи полагают, что при этом нарушается «сборка» молекул Коллагена вследствие угнетения ферментативного гидроксилирования. Гипоколлагеногенез наблюдается также при лучевой болезни, когда вследствие недостаточной дифференциации фибробластов образуются тонкие, непрочные или, напротив, грубые, утолщенные коллагеновые волокна.

Библиография: Мазуров В. И. Биохимия коллагеновых белков, М., 1974, библиогр.; Слуцкий Л. И. Биохимия нормальной и патологических измененной соединительной ткани, Л., 1969, библиогр.; Biochemistry of collagen, ed. by G. N. Ramachandran a. A. H. Reddi, N. Y., 1976; Bornstein P. The biosynthesis of collagen, Ann. Rev. Biochem., v. 43, p. 567, 1974; Gallop P. M. a. Paz М. А. Posttranslational protein modifications, with special attention to collagen and elastin, Physiol. Rev., v. 55, p. 418, 1975; Martin G.R., Byers P. H. a. Piez K. A. Procollagen, Advanc. Enzymol., v. 42, p. 167, 1975, bibliogr.

^

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е изданиематрица судьбы колесница