МЕДИАТОРЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ (лат. mediator посредник) — группа различных биологически активных веществ, образующихся на патохимической стадии аллергической реакции. Аллергические реакции в своем развитии проходят три стадии: иммунологическую (заканчивается соединением аллергена с аллергическими антителами или сенсибилизированными лимфоцитами), патохимическую, в к-рой образуются медиаторы, и патофизиологическую, или стадию клин, проявления аллергической реакции. М. а. р. оказывают разностороннее, нередко патогенное, действие на клетки, органы и системы организма. Медиаторы можно разделить на медиаторы химергических (немедленного типа) и китергических (замедленного типа) аллергических реакций (см.Аллергия,Аутоаллергические болезни); они различаются между собой по хим. природе, характеру действия, источнику образования. Медиаторы китергических аллергических реакций, в основе которых лежат реакции клеточного иммунитета,— см.Медиаторы клеточного иммунитета.
Принципиальная схема освобождения и взаимодействия медиаторов IgE — опосредованной аллергической реакции. В центре тучная клетка (1), слева и справа эозинофилы (2), внизу нейтрофил (3), вправо и влево от клеток показаны, окруженные гладкомышечными клетками, кровеносные сосуды в норме и при воспалении — с мигрирующими лейкоцитами. При образовании комплекса антиген — антитело, на поверхности тучной клетки происходит ряд биохимических и морфологических процессов, которые заканчиваются выделением различных медиаторов из тучной клетки. К их числу относятся: гистамин и серотонин, вызывающие повышение сосудистой проницаемости и миграцию лейкоцитов крови, что является одним из проявлений воспалительной реакции, а также сокращение гладкомышечных волокон. Одновременно из тучной клетки начинают выделяться медиаторы, вызывающие хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов. К ним относятся эозинофильные хемотаксические факторы анафилаксии (ЭХФ —А), эозинофильный хемотаксический фактор промежуточного молекулярного веса (ЭХФ ПМВ), липидные хемотаксические и хемокинетические факторы (ЛХ и ХФ) и высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор (ВНХФ). Эозинофилы и нейтрофилы, приблизившиеся в результате хемотаксиса к тучной клетке, выделяют так называемые вторичные медиаторы — диаминоксидазу (ДАО), арилсульфатазу В и фосфолипазу Д. Одновременно из нейтрофилов и тучной клетки выделяются медленно реагирующее вещество анафилаксии (МРВ —А) и тромбоцитактивирующие факторы (ТАФ). ДАО инактивирует гистамин. Арилсульфатаза В разрушает МРВ —А, который вызывает повышение проницаемости сосудов и сокращение гладкомышечных волокон. Фосфолипаза Д инактивирует ТАФ, вызывающие освобождение из тромбоцитов серотонина и гистамина, что способствует развитию воспаления. Выделившийся из тучной клетки гистамин тормозит свое собственное выделение (обозначено пунктирной стрелкой) и одновременно стимулирует другие тучные клетки (1) к выделению простагландинов (ПГ).
Медиаторы химергических аллергических реакций — группа различных по хим. природе веществ, выделяющихся из клеток при образовании комплекса аллерген — антитело (см.Антиген — антитело реакция). Количество и характер образующихся медиаторов зависят от вида химергической аллергической реакции, тканей, в которых локализуется аллергическая альтерация, и вида животных. При IgE-опосредованных (I тип) аллергических реакциях источником медиаторов являютсятучная клетка (см.) и ее аналог в крови — базофильный гранулоцит, которые секретируют как уже имеющиеся в этих клетках в запасе медиаторы (гистамин, серотонин, гепарин, различные эозинофильные хемотаксические факторы, арилсульфатазу А, химазу, высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор, ацетил-бета-глюкозаминидазу), так и медиаторы, предварительно не запасаемые, образующиеся в результате иммунол, стимуляции этих клеток (медленно реагирующее вещество анафилаксии, тромбоцитактивирующие факторы и др.). Эти медиаторы, обозначаемые как первичные, действуют на сосуды и клетки-мишени. В результате к месту активации тучных клеток начинают двигаться эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты, которые в свою очередь начинают выделять медиаторы (рис.), обозначаемые как вторичные — фосфолипаза D, арилсульфатаза В, гистаминаза (Диаминоксидаза), медленно реагирующее вещество и др. Очевидно, в своей основе действие М. а. р. имеет приспособительное, защитное значение, т. к. повышается проницаемость сосудов и усиливается хемотаксис нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, что приводит к развитию различных воспалительных реакций. Увеличение проницаемости сосудов способствует выходу в тканииммуноглобулинов (см.),комплемента (см.), что обес-печивает инактивацию и элиминацию аллергена. Одновременно М.а.р. вызывают повреждение клеток и соединительнотканных структур. Интенсивность проявления аллергической реакции, ее защитного и повреждающего компонентов, зависит от ряда факторов, в т. ч. от количества и соотношения образующихся медиаторов. Действие некоторых медиаторов направлено на ограничение секреции или инактивацию других медиаторов. Так, арилсульфатазы вызывают разрушение медленно реагирующего вещества, гистаминаза инактивирует гистамин, простагландины группы E снижают освобождение медиаторов из тучных клеток. Выделение М.а.р. зависит и от системных регуляторных влияний. Все воздействия, приводящие к накоплению в тучных клетках циклического АМФ, угнетают освобождение из них М. а. р.
При IgG и IgM (цитотоксический — II тип и повреждающее действие комплексов антиген — антитело — III тип) — опосредованных аллергических реакциях основными медиаторами являются продукты активации комплемента. Они обладают хемотаксическими, цитотоксическими, анафилатоксическими и другими свойствами. Накопление нейтрофильных гранулоцитов и фагоцитоз ими комплексов антиген— антитело сопровождается выделением лизосомальных ферментов, вызывающих повреждение соединительнотканных структур. Участие тучных клеток и базофильных гранулоцитов в этих реакциях небольшое. Воздействия, изменяющие содержание циклического АМФ, оказывают ограниченное влияние на образование М. а. р. Более эффективны в этих случаях глюкокортикоидные гормоны, которые тормозят повреждающее действие М. а. р. — развитиевоспаления (см.).
Гистамин [бета-имидазолил-4(5)-этиламин] — гетероциклический, принадлежащий к группе биогенных аминов, один из основных медиаторов IgE-опосредованных химергических аллергических реакций и различных реакций при повреждении тканей (см.Гистамин).
Серотонин (5-окситриптамин) — гетероциклический амин, тканевой гормон, принадлежащий к группе биогенных аминов. У человека его больше всего содержится в тканях жел.-киш. тракта, в тромбоцитах и ц. н. с. (см.Серотонин). Небольшое количество обнаруживается в тучных клетках. Тромбоциты сами не образуют серотонина, но обладают выраженной способностью активно его связывать и накапливать. В крови большая часть серотонина содержится в тромбоцитах, а плазма содержит свободный серотонин в незначительных количествах. Серотонин быстро метаболизируется в организме, при этом основной путь метаболизма у человека — окислительное дезаминирование под влиянием моноаминоксидазы с образованием 5-оксииндолилуксусной кислоты, к-рая выводится с мочой. Введение серотонина в организм вызывает значительные фазные изменения гемодинамики, зависящие от дозы и способа введения. Считают, что серотонин принимает участие в изменениях микроциркуляции, вызывая спазм вен, артериальных сосудов головного мозга и сосудов печени, уменьшая клубочковую фильтрацию в почках, повышая АД в системе легочных артерий за счет констрикции артериол и расширяя венечные артерии. В легких оказывает бронхоконстрикторное действие. Серотонин стимулирует перистальтику кишечника, гл. обр. двенадцатиперстной и тощей кишок. Он выполняет рольмедиатора (см.) в некоторых синапсах центральных отделов в. н. с.
Роль серотонина как М. а. р. зависит от вида животных и характера аллергической реакции. Наибольшее значение этот медиатор имеет в патогенезе аллергических реакций у крыс и мышей, несколько меньше у кроликов и еще меньше у морских свинок и человека. Развитие аллергических реакций у человека часто сопровождается изменениями содержания и обмена серотонина и зависит от стадии и характера процесса. Так, при инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы в стадии обострения обнаруживают увеличение в крови уровня свободного и связанного серотонина и его содержания в расчете на один тромбоцит. Одновременно снижается выделение с мочой 5-оксииндолилуксусной к-ты. В ряде случаев увеличение содержания серотонина в крови сопровождается повышением выделения с мочой его основного метаболита. Все это свидетельствует о возможности как усиления образования или освобождения серотонина, так и нарушения его метаболизма. Неоднородны результаты исследований, касающихся содержания серотонина и его метаболизма при других аллергических заболеваниях. Одни исследователи находили в острой стадии лекарственной аллергии, ревматоидного артрита, хрон, аллергического ринита снижение содержания серотонина в крови и иногда снижение экскреции его основного метаболита; другие выявляли у больных аллергическим ринитом увеличение концентрации серотонина в крови. Неоднородность результатов можно объяснить колебаниями обмена серотонина в зависимости от стадии и характера аллергического заболевания, а возможно, особенностями применяемого метода определения серотонина. Исследование действия антисеротонинных препаратов показало определенную их эффективность при ряде аллергических заболеваний и состояний, особенно при крапивнице, аллергических дерматитах, при головных болях, развивающихся при действии различных аллергенов.
Медленно реагирующее вещество (МРВ)— группа веществ неустановленного хим. строения, выделяющихся при аллергической реакции из тканей, особенно из легких, и вызывающих спазм гладкой мускулатуры. Спазм изолированных гладкомышечных препаратов вызывается МРВ медленнее, чем гистамином, и не предупреждается антигистаминными препаратами. МРВ выделяется под влиянием специфического антигена и ряда других воздействий (препарата 48/80, змеиного яда) из перфузируемых легких больных, умерших от бронхиальной астмы, перфузируемых или измельченных легких морской свинки и других животных, из изолированных тучных клеток крыс, из нейтрофильных гранулоцитов и других тканей.
Медленно реагирующее вещество, образующееся при анафилаксии (МРВ-А), отличается по своим фармакол. свойствам от веществ, образующихся при иных условиях. Предполагают, что МРВ-А с мол. весом (массой) 400 является кислым гидрофильным эфиром серной к-ты и продукта метаболизма арахидоновой к-ты и отличается от простагландинов и других веществ, обладающих способностью вызывать сокращение гладких мышц; разрушается арилсульфатазами А и В, а также при нагревании до t° 45 ° в течение 5—10 мин. За единицу МРВ-А принимают активность инкубационной жидкости, появляющуюся после добавления специфического аллергена к 10 мг размельченных легких сенсибилизированной морской свинки. Биол, тестирование МРВ-А обычно проводят на отрезке подвздошной кишки морской свинки, предварительно обработанной атропином и мепирамином.
Арилсульфатазы (КФ3.1. 6.1)— ферменты, относящиеся к гидролазам сульфоэфиров. Обнаружены в клетках и тканях, образующих МРВ-А, и в эозинофильных гранулоцитах. Установлено два типа арилсульфатаз — А и В, различающихся по заряду молекул, электрофоретической подвижности и изоэлектрическим точкам. Оба эти типа инактивируют МРВ-А. Эозинофильные гранулоциты человека содержат В-тип фермента, легочная ткань — оба типа арилсульфатаз. Лейкемические базофильные гранулоциты крыс являются уникальным источником для выделения обоих типов ферментов. Тип А имеет мол. вес 116 000, а тип В— 50 000.
Эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии — группа гидрофобных тетрапептидов с мол. весом 360 — 390, вызывающих хемотаксис эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов.
Эозинофильный хемотаксический фактор промежуточного молекулярного веса состоит из двух веществ, обладающих хемотаксической активностью. Мол. вес 1500 — 2500. Вызывает хемотаксис эозинофильных гранулоцитов. Блокирует их реакцию на различные хемотаксические стимулы.
Высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор выделен из сыворотки крови человека с холодовой крапивницей. Мол. вес 750 000. Вызывает хемотаксис нейтрофильных гранулоцитов с последующей их деактивацией.
Гепарин— макромолекулярный кислый протеогликан с мол. весом 750 000. В нативном виде обладает низкой антикоагулянтной активностью и устойчивостью к протеолитическим ферментам. Активируется после высвобождения из тучных клеток. Обладает антитромбиновой и антикомплементарной активностью (см.Гепарин).
Анафилатоксин появляется в сыворотке крови морской свинки во времяанафилактического шока (см.). Введение в кровь здоровой свинке сыворотки крови от свинки, перенесшей анафилактический шок, вызывает ряд патофизиол, изменений, характерных для анафилактического шока. Анафилатоксические свойства приобретает сыворотка крови несенсибилизированных животных после обработки ее in vitro различными коллоидами (преципитат, декстраны, агар и др.). Анафилатоксин вызывает освобождение гистамина тучными клетками. Вещество отождествляется с различными фрагментами активированного третьего и пятого компонентов комплемента.
Продукты протеолиза. Перитонеальные тучные клетки крыс содержат химазу — катионный белок с мол. весом 25 000, обладающий протеолитической активностью. Однако роль химазы и ее распространение в тучных клетках других животных не выяснены. Аллергические процессы сопровождаются увеличением активности сывороточных протеаз, что выражается активацией системы комплемента, калликреин-кининовой (см.Кинины) и плазминовой системы. Активация комплемента выявляется при II и III типах аллергических реакций. Тин I аллергических реакций, в развитии к-рого играют роль антитела, относящиеся к классу IgE, очевидно, не требует участия комплемента. Активация комплемента сопровождается образованием продуктов, которые вызывают хемотаксис фагоцитов и усиливают фагоцитоз, обладают цитотоксическими и цитолитическими свойствами, повышают проницаемость капилляров. Эти изменения способствуют развитию воспаления. Активация калликреин-кининовой системы приводит к образованию биологически активных пептидов, среди которых наиболее изучены брадикинин, лизилбрадикинин. Они вызывают спазм гладкой мускулатуры, повышение сосудистой проницаемости и при системном действии снижают кровяное давление. Отмечено увеличение концентрации кининов при различных экспериментальных аллергических процессах ii аллергических заболеваниях. Так, при обострении бронхиальной астмы концентрация брадикинина в крови может увеличиваться в 10 — 15 раз по сравнению с нормой. Его действие выявляется более резко на фоне снижения активности бета-адренергических рецепторов. Активация плазминовой (фибринолизиновой) системы приводит к усилениюфибринолиза (см.) и тем самым к изменению реологических свойств крови, проницаемости сосудистой стенки и гипотензии. Выраженность активации и характер активируемых протеолитических систем различны и зависят от вида и стадии аллергического процесса. Активация протеолиза отмечается и при аллергических реакциях замедленного тина. В связи с этим при аллергических заболеваниях, сопровождающихся активацией этих систем, применение ингибиторов протеолиза оказывает положительный лечебный эффект. Активация протеолиза не является специфичной для аллергических реакций и наблюдается при других патол, процессах.
Простагландины (ПГ). В качестве медиаторов аллергических реакций немедленного типа лучше изучена роль ПГ Е- и F-груип.Простагландины (см.) группы F обладают способностью вызывать сокращение гладкой мускулатуры, в т. ч. и бронхов, а ПГ группы E обладают противоположным, расслабляющим действием. Во время анафилактических реакций в легких морских свинок и в изолированных бронхах человека образуются ПГ группы F. При добавлении аллергена к инкубируемым и пассивно сенсибилизированным кусочкам ткани легких человека происходит освобождение как ПГ группы Е, так и группы F2?, причем ПГ группы F2? освобождается больше, чем ПГ группы Е. В плазме крови больных бронхиальной астмой после провокационной ингаляционной пробы увеличивается число метаболитов ПГ группы F2?. Больные бронхиальной астмой более чувствительны к бронхоконстрикторному действию ингаляции ПГ группы F2?. чем здоровые. Полагают, что ПГ оказывают свое влияние на клетки через циклазные системы, причем ПГ группы E стимулируют аденилциклазу, а ПГ группы F — гуанилциклазу. Т. о., действие ПГ группы E аналогично действию катехоламинов при активации бета-адренергических рецепторов, а действие ПГ группы F2? — ацетилхолина. Поэтому под влиянием ПГ группы E происходит накопление в клетках циклического АМФ и как следствие — расслабление гладкомышечных волокон, торможение освобождения из базофилов и тучных клеток гистамина, серотонина, МРВ. Противоположное действие оказывают ПГ группы F. Поэтому освобождение гистамина из лейкоцитов крови больных атопической формой бронхиальной астмы при добавлении аллергена зависит не от уровня специфического IgE, а от уровня базального освобождения ПГ группы Е. Увеличенное освобождение последнего снижает освобождение гистамина. Эти результаты и данные о выявлении преимущественного освобождения иод влиянием аллергена простагландиноподобной активности (группы Е) из кусочков пассивно сенсибилизированных легких человека привели к предположению, что ПГ вовлекаются в аллергические реакции вторично, как реакция, направленная на блокирование бронхоконстрикторного действия других медиаторов и ограничение их высвобождения. Существуют также данные о преимущественном образовании при аллергических реакциях ПГ группы F. По-видимому, эти различия связаны со стадиями аллергического процесса. Возможность лечебного применения ПГ группы E или их синтетических аналогов у больных бронхиальной астмой исследуется. Установлено, что образование ПГ можно регулировать с помощью ингибиторов их синтеза; таким действием обладает группа нестероидных противовоспалительных препаратов (индометацин, фенилбутазон, ацетилсалициловая к-та и др.).
Липидный хемотаксически й фактор тромбоцитов — продукт метаболизма арахидоновой к-ты. Образуется в тромбоцитах человека. Вызывает хемотаксис полиморфно-ядерных лейкоцитов с преимущественным влиянием на эозинофильные гранулоциты.
Tромбоцитактивирующие факторы — фосфолипиды с мол. весом 300—500 — выделяются из базофильных гранулоцитов, а также легких сенсибилизированных кроликов и крыс. Их освобождение установлено также у человека. Вызывают агрегацию тромбоцитов и нецитотоксическое, энергозависимое освобождение из них серотонина и гистамина. Установлено участие их в повышении проницаемости сосудов при экспериментальных аллергических реакциях, вызванных повреждающим действием комплекса антиген—антитело. Разрушаются фосфолипазой Д эозинофильных гранулоцитов.
Ацетилхолин — биогенный амин, медиатор нервного возбуждения и некоторых аллергических реакций (см.Ацетилхолин,Медиаторы).
Библиография: Адо А. Д. Общая аллергология, М., 1978; Простагландины, под ред. И. С. Ажгихина, М., 1978; Bellanti J. A. Immunology, Philadelphia а. о. 197Г. Biochemistry of acute allergic reactions, ed. by K. Frank a. E. L. Becker, Oxford, 1968; Okazaki T. a. o. Regulatory role of prostaglandin E in allergic histamine release with observations on the responsiveness of basophil leukocytes and the effect of acetylsalicylic acid, J. Allergy clin. Immunol., v. 60, p. 360, 1977, bibliogr.; Strandbert K., Mathe A. A. a. Y e n S. S. Release of histamine and formation of prostaglandins in human lung tissue and rat mast cells, Int. Arch. Allergy, v. 53, p. 520, 1977.
В. И. Пыцкий.
^
Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е изданиесудьба матрицы