РИБОФЛАВИН

РИБОФЛАВИН (син.:витамин B₂, лактофлавин, витамин G, овофлавин, люминофлавин, урофлавин, гепатофлавин) — 7,8-Диметил-10-N-(I’-D-рибитил)-изоаллоксазин, C₁₇H₂₀O₆N₄, водорастворимый витамин комплекса В.

РИБОФЛАВИН

Биол. роль Р. определяется его участием в построении флавиновыхкоферментов (см.) — флавинмононуклеотида (ФМН, рибофлавин-5′-фос-фата) и флавинадениндинуклеотида (ФАД), входящих в состав каталитических центров важнейших окислительно-восстановительных ферментов, так наз. флавиновыхоксидоредуктаз (см.), илифлавопротеидов (см.). Этиферменты (см.) принимают участие в окислениижирных кислот (см.), окислительном декарбоксилированиипировиноградной кислоты (см.) и альфа-кетоглутаровой к-ты (см.Кетоглутаровая кислота), в цикле трикарбоновых к-т (см.Трикарбоновых кислот цикл), в окислительномфосфорилировании (см.). Т. о. флавиновые ферменты занимают одно из центральных мест в процессах энергетического обмена. ФАД-зависимые ферменты участвуют также в синтезе коферментных форм витамина В6 (пиридоксальфосфата) и фолацина (тетрагидрофолиевой к-ты). Кроме того, Р. входит в состав зрительного пурпура, защищая сетчатку от вредного воздействия УФ-излучения. В медицине препараты Р. используются в качестве лекарственных средств.

Недостаток Р. вызывает патологию различных систем организма. Такарибофлавиноз (см.) характеризуется поражением кожи, слизистой оболочки рта, глаз, нервной ситемы и др. Выраженная недостаточность Р. (см.Витаминная недостаточность) вызывает глубокие функциональные и структурные изменения в коре надпочечников, нарушение процессов гемопоэза, обмена железа, а также гликонеогенеза. При недостаточности Р. нарушается процесс превращенияфенилаланина (см.) вкатехоламины (см.). Гиповитаминоз Р. неблагоприятно отражается на состоянии естественного иммунитета. При недостаточности в организме Р. отмечают снижение световой и цветовой чувствительности сетчатки глаз. Дефицит Р. в организме беременной женщины, особенно в критические периоды дифференциации тканей и органогенеза плода, может оказать тератогенное действие.

В природе Р. встречается в трех формах: свободный Р. и его коферментные формы — ФМН и ФАД. Образование коферментных форм Р. в организме происходит с участием АТФ и двух ферментов — флавокиназы (КФ 2.7.1.26), катализирующей синтез ФМН, и флавиннуклеотидфосфорилазы, катализирующей синтез ФАД из ФМН и АТФ: рибофлавин + АТФ -> рибофлавин-5′-фосфат (ФМН) + АДФ и ФМН + АТФ —> ФАД + пирофосфат. В сумме эти три соединения составляют так наз. общий Р. У человека и животных свободный Р. содержится в пигментном слое сетчатки глаза, в молоке и моче. При достаточной обеспеченности Р. его концентрация в цельной крови человека равна 40— 50 мкг/ 100 мл, в эритроцитах 15— 20мкг/100 мл, в лейкоцитах 200— 250 мкг/100 мл, в плазме крови 2— 3 мкг/100 мл.

В 1933 г. Р. Кун с сотр. из яичного белка выделили Р., получили его в кристаллическом виде и установили хим. структуру этого соединения. В 1935 г. рибофлавин был синтезирован в лабораториях Р. Куна и Каррера (Р. Karrer).

Мол. вес (масса) рибофлавина 376,4. Рибофлавин представляет собой кристаллы желто-оранжевого цвета, горького вкуса, без запаха, t°пл 280—290° (с разложением). Рибофлавин кристаллизуется из водных р-ров пиридина, этанола и из разбавленных р-ров уксусной к-ты. Растворимость Р. в воде низка — от 0,013 до 0,23%, в этаноле— 0,0045%. В хлороформе, бензоле, эфире, ацетоне Р. не растворяется. В кислой среде растворимость Р. повышается; pH насыщенного водного р-ра рибофлавина 6,0, при этой величине pH находится егоизоэлектрическая точка (см.). Спектр поглощения Р. (в воде) имеет максимумы при 445, 374, 268, 223 нм с молярным коэффициентом абсорбции (в см-¹*м^-1) 12,3*10³; 10,8*10³; 31,4*10³; 30,1*10³ соответственно.

Спектр флюоресценции Р. находится в желто-зеленой области спектра (515—615 нм) с максимумом при 565 нм (в воде). Наибольшая интенсивность флюоресценции Р. наблюдается при pH 6,0—8,0. Максимум спектра возбуждения флюоресценции Р. находится при 450 нм, максимум спектра излучения — при 530 нм. В нейтральных и кислых р-рах Р. оптически неактивен, в щелочных р-рах обнаруживает оптическую активность, интенсивность к-рой зависит от концентрации Р., и вращает плоскость поляризованного света влево. Р. обладает амфотерными свойствами, термостабилен, но чрезвычайно чувствителен к действию света. На свету Р. в щелочном р-ре превращается в люмифлавин (7,8,10-триметилизоаллоксазин, биологически неактивное соединение, обладающее флюоресценцией, растворимое в хлороформе), а в кислом и нейтральном р-рах — в люмихром (7,8-диметилизоаллоксазин). Гидросульфит и цинк в кислой среде и другие восстановители легко восстанавливают Р. в бесцветный, нефлюоресцирующий дигидрорибофлавин, или лейкофлавин. Кислородом воздуха лейкофлавин быстро окисляется в Р. Рибофлавин способен акцептировать один электрон с образованием свободного радикала семихинона (см.Радикалы свободные,Хиноны).

Путем замещения метильных групп в молекуле Р. в положении 7 и 8 другими алкилами или хлором, а так же замены D-рибозы другими сахарами или изменения изоаллоксазинового цикла получены структурные аналоги — антагонисты Р. Антивитаминные свойства аналогов Р. специфичны по отношению к различным видам микроорганизмов, животных и человеку. Наиболее выраженное антирибофлавиновое действие в организме человека проявляет галактофлавин-7,8-диметил-10-N-(1′-D-дульцитил)-изоаллоксазин.

Р., поступающий с пищей, всасывается в тонкой кишке, где частично превращается в ФНМ и ФАД под действием флавокиназы и ФАД-пирофосфорилазы (КФ 2.1.1.2.). В основном образование коферментных форм Р. происходит в печени и почках. В крови Р. и его коферментные формы связываются белками плазмы, преимущественно альбуминами, и транспортируются в различные органы. При белково-калорийной недостаточности наблюдаются нарушения всасывания Р., его фосфорилирования в слизистой оболочке кишечника, а также нарушение его транспорта из-за низкого содержания альбуминов в плазме крови, в результате чего существенно усиливается выведение Р. с мочой. Человек и животные не синтезируют Р., как и другиевитамины (см.), в отличие от растений, ряда бактерий, плесеней и дрожжей. В организм человека Р. поступает только с пищей. Синтез Р. микрофлорой толстой кишки имеет значение лишь у нек-рых видов животных.

Суточная потребность взрослого человека в Р. равна 1,9—3,0 мг, примерно 0,7 мг на 1000 ккал рациона. Признаки недостаточности Р. возникают при потреблении менее 0,25 мг витамина на 1000 ккал в сутки. Потребность в Р. повышается у беременных и кормящих женщин, при различных заболеваниях и стрессовых состояниях. Норма потребления Р. для различных категорий населения устанавливается с учетом возраста, пола, интенсивности и характера труда.

Печень, почки, сердце, молоко и молочные продукты, яйца, зеленые овощи особенно богаты Р. (см. табл.). Основными источниками Р. в питании человека являются молоко и молочные продукты, к-рые обеспечивают половину суточной потребности человека в этом витамине. С хлебобулочными изделиями из муки, обогащенной витаминами, человек получает ок. 10% суточного количества Р. При тепловой обработке пищевых продуктов потери существенны. Однако под влиянием света потери Р. значительно больше. Если при пастеризации молока разрушается лишь 5% содержащееся в нем Р., то двухчасовое воздействие солнечного света приводит к потере более 50% рибофлавина.

Для определения содержания Р. в биол. материале используют микробиологический или флюориметрический метод. Микробиологический метод основан на измерении роста тест-культуры Lactobacillus casei ATCG 7469, зависящего от содержания Р. в культуральной среде. Метод чувствителен, но очень трудоемок. Флюориметрический метод гораздо проще. Использование метода определения содержания Р. путем прямого измерения егофлюоресценции (см.) предпочтительнее при предполагаемом высоком содержании рибофлавина (см.Берча—Бессея—Лаури метод). Определение Р. в моче проводят обычно по методу Маслениковой—Гвоздовой, предложенному в 1956 г., при к-ром посторонние флюоресцирующие вещества в моче подвергаются предварительному окислению. Метод определения люмифлавиновой флюоресценции применяют преимущественно при предполагаемом низком содержании Р. в исследуемом материале. В основе этого метода лежит фотолиз флавинов в щелочной среде до люмифлавина, легко экстрагируемого хлороформом и флюоресцирующего с большим квантовым выходом.

Рибофлавин как препарат

В качестве лечебных средств в мед. практике используются: рибофлавин (Riboflavinum; син. Beflavin и др., ГФХ), рибофлавинмононуклеотид (Riboflavinum mo nonucleotidum; син.: Рибофлавинфосфат, Флавинмононуклеотид, Coflavinasi и др.) и флавинат (Flavinatum; син.: Флавинадениндинуклеотид, ФАД и др.), к-рые относятся к группевитаминных препаратов (см.). Наиболее выраженной специфической активностью обладает флавинат, наименее активен Р.

Препараты Р. применяют для профилактики и лечения гипо- и арибофлавиноза; в условиях повышенной потребности организма в витаминах (при тяжелом физическом труде, длительном нервно-психическом напряжении, беременности, кормлении новорожденных), а также при длительном применении антибиотиков или сульфаниламидных препаратов, при гемералопии, конъюнктивитах, иритах, кератитах, язвах роговицы, катаракте, при длительно незаживающих ранах и язвах, при нарушениях функции кишечника, спру, вирусном гепатите, лучевой болезни, а также при общих нарушениях питания, астении. Рибофлавинмононуклеотид и флавинат, способствующие нормализации обмена веществ в сердечной мышце, применяют при заболеваниях сердца, сопровождающихся миокардио-дистрофией. Флавинат применяют в комплексной терапии абиотрофических (особенно центральных тапеторетинальных) и дистрофических процессов сетчатки глаза, при наследственных гемолитических анемиях, обусловленных носительством нестабильного гемоглобина, а также связанных с генетически обусловленным дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (КФ 1.1.1.49), при порфирии, псориазе, себорее, розовых и юношеских угрях, стрептодермиях (ангулит, хейлит), при хрон. заболеваниях печени, поджелудочной железы и кишечника.

Р. назначают внутрь после еды. Рибофлавинмононуклеотид и флавинат вводят внутримышечно, подкожно или используют в виде глазных капель.

Разовая лечебная доза Р. при приеме внутрь для взрослых составляет 0,005—0,01 г (5—10 мг); в тяжелых случаях Р. принимают по 0,01 г 3 раза в день в течение 1—1,5 мес. Детям назначают по 0,002—0,005 г (до 0,01 г) в день в зависимости от возраста. Необходимо иметь в виду, что лечение чрезмерно высокими дозами Р. может привести к созданию значительных концентраций Р. в организме, в этом случае из-за плохой растворимости Р. способен вызвать закупорку почечных канальцев.

Лечебная доза рибофлавинмононуклеотида для взрослых 0,01 г (1 мл 1% р-ра) один раз в день. Курс лечения состоит из ежедневных инъекций в течение 10—20 дней. Детям вводят ту же дозу ежедневно в течение 3—5 дней, а затем 2—3 раза в неделю; всего на курс назначают 15—20 инъекций. При заболеваниях глаз вводят внутримышечно по 0,2— 0,5 мл 1% р-ра рибофлавинмононуклеотида в течение 10—15 дней и одновременно закапывают в глаза 1% р-р по 0,1—0,5 мл в течение 8— 15 дней ежедневно.

Флавинат вводят внутримышечно медленно, а при заболевании глаз — под конъюнктиву глазного яблока одновременно в оба глаза по 0,0006 г (0,3 мл 0,2% р-ра) через день; на курс лечения 10—-15 инъекций. Курсы повторяют через 8—12 мес.

При порфирии флавинат применяют внутримышечно по 0,002 г 3 раза в день в течение 1 мес. Рекомендуется 2—3 повторных курса в году при постоянном назначении внутрь Р. При кожных болезнях, хрон. заболеваниях печени, поджелудочной железы и кишечника флавинат назначают взрослым по 0,002 г 1—2 раза в сутки; при циррозах печени до 0,01 г в сутки ежедневно или через день; детям по 0,001—0,002 г в сутки. Курс лечения продолжается от 5 до 40 дней в зависимости от терапевтического эффекта препарата. При необходимости курсы повторяют через полгода.

В качестве корректора побочных эффектов при длительном применении антибиотиков или сульфаниламидов флавинат вводят по 0,001 — 0,002 г 1 раз в день, ежедневно в течение всего курса лечения антибиотиками или сульфаниламидами.

При введении флавината под конъюнктиву глазного яблока возможно появление головокружения, головной боли, слезотечения. В этих случаях следует перейти на внутримышечное введение.

Формы выпуска: рибофлавин — порошок, драже и таблетки по 0,002 г; таблетки по 0,005 и по 0,01 г; рибофлавинмононуклеотид — 1% р-р в ампулах по 1 мл; флавинат — в виде лиофилизированного порошка по 0,002 г в ампулах. Непосредственно перед введением готовят 0,2% р-р (содержимое ампулы растворяют в 1 мл изотонического р-ра хлорида натрия).

Хранят в защищенном от света месте.

Таблица. СОДЕРЖАНИЕ РИБОФЛАВИНА (в мг на 100 г продукта) В НЕКОТОРЫХ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТАХ (по данным М. Ф. Нестерина и И. М. Скурихина, 1979)

Библиография: Витамины, под ред. М. И. Смирнова, с. 214, М., 1974; Клиническая фармакология, под ред. В. В. За-кусова, с. 353, М., 1978; Машков- с к и й М. Д. Лекарственные средства, ч. 1, с. 482, М., 1978; Экспериментальная витаминология, под ред. Ю. М. Островского, с. 224, Минск, 1979; Яковлев Т. Н. Лечебно-профилактическая витаминология, с. 26, Л., 1981; F о у Н. a. M b а у а V. Riboflavin, Progr. Food Nutr. Sci., v. 2, p. 357, 1977, bibliogr.; Riboflavin, ed. by R. S. Rivlin, N. Y.— L., 1975; The vitamins, ed. by W. H. Sebrell a. R. S. Harris, v. 5, p. 1, N. Y.— L., 1972, bibliogr.

H. Г. Богданов; В. М. Авакумов (фарм.).

^

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е изданиематрица судьбы оксана