СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ВИРУСОЛОГИИ

Акад. АМН СССР В. М. Жданов

В последние годы осуществлены фундаментальные исследования природы и структуры вирусов, а также расшифрован механизм репродукции вирусов. Значительные успехи достигнуты в диагностике и терапии вирусных инфекций. Полученные данные позволяют по-новому оценить некоторые перспективы вирусологических исследований в ближайшем будущем.

Подавляющее большинство исследователей признают, что вирусы произошли от клеточных структур, т. е. они не являются дегенерировавшими потомками бактерий или доклеточных форм жизни, как предполагали 2—3 десятилетия назад. Вероятно, вирусы появились с развитием клеточных форм жизни и сопровождали их затем на протяжении эволюции органического мира. Имеются серьезные основания считать вирусы важными факторами эволюции. Многие группы вирусов прошли длительный путь развития, поэтому сходные по морфологии и биологии вирусы могут поражать филогенетически далекие группы организмов, напр, пулевидные вирусы, вызывающие заболевания растений (вирус желтой карликовости картофеля), насекомых (вирус дрозофилы), рыб (вирус оспы карпов), млекопитающих (вирус бешенства). Другие вирусы могли возникнуть сравнительно недавно, образование новых вирусов, по-видимому, продолжается. В целом вирусы имеют полифилетическое происхождение, поэтому принципы их классификации отличаются от классификации животных и растений, да и само понятие вида может быть применено к вирусам лишь условно.

За последнее время заметно увеличилось число известных науке вирусов, что связано в основном с включе-нием в царство вирусов плазмид (см.) и вироидов.

Как считали ранее, плазмиды отличаются от вирусов отсутствием структурных белков, в к-рые у вирусов «упакован» генетический материал, и неспособностью самостоятельно реплицироваться. Однако оказалось, что оба эти признака не являются абсолютными. Действительно, в геноме у вирусов обычно содержатся гены, кодирующие белки оболочек вирионов — капсидов и суперкапсидов, в то время как геном плазмид обычно содержит гены, кодирующие различные функциональные белки (напр., n лазмиды, несущие гены устойчивости к антибиотикам, детерминируют синтез ферментов, разрушающих или модифицирующих тетрациклин, ампициллин, хлорамфени-кол и другие антибиотики). В то же время генетический материал плазмид, состоящий из двунитчатой кольцевой ДНК, не упакован в капсид из собственных белков, а находится в цитоплазме бактерий в свободном виде или взаимодействует с белками цитоплазмы бактериальной клетки.

Эго основное различие между вирусами и плазмидами было подвергнуто сомнению. Так, обнаружены дефектные вирусы, частично или полностью лишенные собственных белков вследствие поражения кодирующих их генов, напр, дефектные онковирусы с поражением генов, кодирующих белки внешней оболочки (env) или внутренние белки (gag). При репродукции таких дефектных онковирусов совместно с полноценными вирусами образуются вирионы с использованием белков последних. Использование чужих белков для формирования суперкапсида называют феноменом фенотипического смешивания. Сходный феномен образования частиц, содержащих геном вируса, упакованный в клеточные белки, был открыт в 1971 г. Ф. И. Ершовым, В. М. Ждановым и JI. В. Урывае-вым при репликации вирусов в субклеточных системах.

Репликация генома без формирования капсида выявлена у вируса бычьей папилломы. В популяции этого вируса наряду с обычными вирионами могут формироваться плазмидообразные молекулы двунитчатой циркулярной ДНК (вирусный геном), не заключенные в нуклео-капсид. При герпетической инфекции наряду с полноценными вирионами могут образовываться субгеномные (т. е. содержащие неполный геном) структуры, лишенные оболочек, из вирусспецифических белков. Эти факты указывают на то, что обычные вирусы в определенных условиях могут вызывать формирование плазмидообразных структур. Такие структуры в отличие от плазмид характеризуются наличием генов, кодирующих структурные вирусспецифические белки, хотя это не доказано для плазмидообразных структур вирусов герпеса (в них могут оказаться сохраненными только гены неструктурных белков).

Ранее предполагали, что плазмиды произошли (или происходят) от фагов, к-рые могут быть носителями генов, не требующих структурных белков для их репродукции (напр., фаги коринебактерий, несущие ген дифтерийного токсина, и другие аналогичные фаги). С развитием генетической инженерии стало возможным искусственно вносить в геном фагов чужеродный генетический материал, одновременно удаляя из них часть генетического материала, несущественного для репродукции фагов (такие модифицированные фаги, применяемые в качестве векторов для генно-инженерных операций, называют космидами), а также превращать фаги в плазмиды, удаляя из их геномов значительные количества генетического материала, включая гены, обеспечивающие репликацию фага и синтез его структурных белков (такие структуры называют фазмидами). Кроме того, удалось создать кольцевую структуру двунитчатой ДНК из фрагментов хромосомной ДНК дрожжей, к-рая вела себя как типичная плазмида, реплицируемая в дрожжевой клетке в 100—200 копиях, и несла в себе гены дрожжей. С помощью методов генетической инженерии удается также создать рекомбинантные плазмиды, состоящие из фрагментов ДНК бактериальных, дрожжевых плазмид, вирусов млекопитающих (напр., вирус SV 40), а также генов, кодирующих белки бактерий, дрожжей, высших животных и человека (гены интерферона, инсулина). Подобные рекомбинантные плазмиды могут размножаться (реп

лицироваться) в клетках бактерий, дрожжей и высших животных. В свою очередь, в состав генома вирусов могут быть введены чужеродные гены. Этот процесс может происходить и в естественных условиях (гибриды аденовируса — вирус SV40).

Представления о самостоятельной репликации вирусов (второй признак, по к-рому различали вирусы и плазмиды) также не являются абсолютными. Для репликации многих вирусов необходимо взаимодействие с клетками хозяина или с другими вирусами. Так, в репликации генома всех ДНК-содержащих вирусов (быть может, за исключением вирусов оспы) участвуют клеточные ферменты, обеспечивающие синтез ДНК. И лишь у нек-рых вирусов, даже у вирусов с таким большим геномом, как у вирусов герпеса, этот процесс является вирусоспецифическим. Более автономна репликация генома РНК-co держащих вирусов, т. к. в клетках отсутствуют соответствующие ферменты. Однако существуют дефектные вирусы, неспособные реплицировать свой генетический материал. В группу онковирусов входят вирусы с дефектом гена, кодирующего обратную транскриптазу (pol); геном таких вирусов может быть реплицирован ферментом недефектного онковируса при смешанной инфекции клетки обоими вирусами. Известны также вирусы-сателлиты, напр, аденосателлиты, репликация генетического материала к-рых происходит только в присутствии аденовируса, в то время как белки капсида закодированы в молекуле ДНК аденосателлита. Кроме того, из генетических элементов вирусов с помощью методов генетической инженерии можно конструировать искусственные плазмиды, в т. ч. содержащие фрагменты геномов разных вирусов и клеточные гены. Все это позволяет утверждать, что между вирусами и плазмидами нет принципиальных различий.

К вирусам относят вироиды — суперспирализирован-ные молекулы РНК, к-рые ведут себя как инфекционные агенты, вызывая заболевания разных видов растений. Геном их не превышает (по массе) 120 ООО—150 ООО даль-тон и не несет кодирующих функций. Способ репликации вироидов неизвестен; вероятно, их реплицируют ферментные системы клетки. Поскольку в клетках отсутствуют системы репликации РНК—РНК, предполагают, что репликация вироидов происходит через стадию ДНК по типу репликации ретровирусов (см.). Недавно открытый дельта-вирус, вызывающий дельта-тепатит, имеет нек-рые сходства с вироидами. Его геном представлен РНК, на к-рой закодирован один капсидный белок. Репликация генома этого вируса происходит лишь в присутствии вируса гепатита В. Формирующиеся частицы дельта-вируса покрываются внешней оболочкой, состоящей из липидов и поверхностного антигена вируса гепатита В.

Общим для обычных вирусов, плазмид и вироидов свойством является то, что они представляют собой автономные генетические структуры, лишенные собственных бе-локсинтезирующих систем, синтез генетического материала к-рых либо автономен (РНК-содержащие вирусы), либо частично (ДНК-содержащие вирусы) или полностью {плазмиды, вироиды) обеспечивается клеточными ферментами, участвующими в синтезе нуклеиновых кислот, в связи с чем жизнедеятельность их проявляется в клетках, а в эксперименте — в субклеточных системах. В отношении синтеза генетического материала различия между РНК-co держащими и ДНК-содержащими вирусами выражены значительнее, чем между ДНК-содержащими вирусами и плазмидами. В эволюционном ряду от типичных вирусов до вироидов имеются естественные или искусственно образованные дефектные вирусы. Следовательно, имеет смысл объединить их в общую группу вирусов с подразделением на собственно вирусы, плазмиды и вироиды. Вероятно, перечень автономных генетических структур не исчерпан. До сих пор, напр., не установлена природа агентов скрепи, куру (см.), болезни Крейтцфельдта—

Якоба (см. Крейтцфелъдта—Якоба болезнь). Недавно было показано, что белок скрепи клеточный. Основы современных знаний о супрамолекулярной и молекулярной организации вирусов (архитектура вирионов) были заложены в 60-х гг. 20 в. В последние годы интенсифицировалось изучение субмолекулярной организации вирусов. Получили развитие исследования по определению последовательностей нуклеотидов в вирусных нуклеиновых кислотах и аминокислотных последовательностей в вирусных белках, по выявлению разных функциональных участков этих важнейших компонентов вирусов, а также по построению трехмерных моделей белковых молекул.

Выполнено секвенирование, т. е. определение последовательности нуклеотидов, всего генома или отдельных генов многих РНК-содержащих и ДНК-содержащих вирусов (например, всего генома вируса герпеса, SV40, вируса гепатита В, вируса Синдбис, вируса полиомиелита и вируса гриппа А). В результате выявлены важные особенности субмолекулярной структуры вирусных геномов и отдельных генов.

Проникновение вирусов в клетку

В истекшем десятилетии концепции виропексиса (проникновения вирусов путем эндоцитоза) и слияния мембран как способа проникновения вирусов животных в клетку перестали быть альтернативными, они взаимно дополняют друг друга. После фиксации на рецепторах клетки с помощью рецепторных участков белков внешних оболочек вирусов вирионы могут проникать в цитоплазму путем впячивания мембраны и образования вакуолей или же оставаться на поверхности клетки. Однако в любом случае преодоление двухслойной липидной мембраны происходит путем фузии — слияния вирусной и клеточной мембран, причем в этом процессе важную роль играют гидрофобные участки наружных белков, погруженные в двойной липидный слой наружной мембраны вирионов.

Этот процесс, по-видимому, сходно протекает у орто-миксовирусов, парамиксовирусов и рабдовирусов. Другие оболочечные вирусы (как РНК-co держащие, так и ДНК-co держащие) изучены в этом отношении менее подробно. Основным результатом этой стадии проникновения вируса в клетку является частичная депротемнмза-ция, связанная с разрушением внешней оболочки, в результате чего нуклеоид (вирусный рибонуклеопротеии, окруженный внутренней мембраной из М-белка) оказывается в цитоплазме.

У вируса гриппа, геном к-рого в отличие от парамиксовирусов и рабдовирусов проникает в ядро, имеется вторая стадия проникновения, связанная с прохождением генома через ядерную мембрану. На этой стадии происходит разрушение внутренней мембраны, образованной М-бел-ком, в результате чего свободный тяж рибонуклеопротеи-на проникает в ядро, по-видимому, через поры ядерной мембраны, не пропускающие нуклеоид. Для изучения этого процесса применяли амантадин и его производное ремантадин, к-рые, взаимодействуя с М-белком, препятствуют разрушению внутренней мембраны. При добавлении в культуры клеток ремантадина первая стадия проникновения вируса в клетку (виропексис, фузия) не нарушалась, в то время как вторая стадия (депротеинизация) не наступала, а нуклеоиды накапливались вблизи ядерной мембраны. У ремантадинустойчивых штаммов вируса гриппа обе фазы проникновения генома в клетку — цитоплазматическая и ядерная — проходили беспрепятственно.

У вирусов, лишенных нуклеокапсидов, процесс фузии отсутствует, однако, как было показано на примере поли-овируса, после взаимодействия вирионов с клеточными рецепторами конформация белков капсида изменяется: они становятся рыхлыми, их антигенная структура нарушается.

Молекулярные механизмы репродукции вирусов и их взаимодействия с клетками стали называть «стратегией вирусного генома», поскольку вирусная инфекция—

это прежде всего взаимодействие вирусного генома с клеточным.

У всех ДНК-содержащих вирусов, за исключением вируса оспы, процессы репродукции возникают после проникновения их геномов в ядро клетки. Схематически процессы репродукции можно разбить на три стадии: 1) транскрипция «ранних» генов с последующим транспортом вирусных информационных РНК к рибосомам и синтезом «ранних» белков, к-рые обратно транспортируются в ядро; 2) репликация вирусного генома; 3) транскрипция «поздних» генов и транспорт к рибосомам вирусных информационных РНК, синтез «поздних» белков и обратный транспорт их в ядра либо к ядерной или плазматической мембране.

Транскрипция генов ДНК-содержащих вирусов и созревание вирусных информационных РНК обеспечиваются клеточной ДНК-зависимой РНК-полимеразой и другими ферментами синтеза информационных ДНК. Функционирование генов ДНК-содержащих вирусов происходит так же, как и клеточных генов.

Диагностика вирусных инфекций и индикация вирусов

За последние 10—15 лет были разработаны и внедрены новые методы диагностики вирусных инфекций и индикации вирусов в окружающей среде: радиоиммунологический метод (см.) и иммунофер-ментный метод (см. Энзим-иммунологический метод) для определения вирусных белков и реакция гибридизации на фильтрах для выявления вирусных нуклеиновых кислот. Радиоиммунологический метод применяют для ранней диагностики многих вирусных болезней, т. к. он позволяет определить вирусные антигены в крови и в материале, взятом от больного. Наиболее часто этот метод используют для диагностики носительства поверхностного антигена HBsAg, а также определения антител к антигенам HBeAg и HBcAg вируса гепатита В. Частота выявления носителей при применении радиоиммунологического метода повышается в 11/2—-2 раза по сравнению с методами иммунодиффузии в геле и встречного иммуноэлектрофореза.

Для обнаружения в исследуемых пробах вирусспецифи-ческих (вирионных) нуклеиновых к-т возможно использование реакции молекулярной гибридизации на нитро-целлюлозных фильтрах. При исследовании ДНК-содержащих вирусов (напр., вируса гепатита В) пробы можно осаждать на фильтре, затем обрабатывать щелочью для удаления белков. После высушивания оставшуюся на фильтрах ДНК плавят прогреванием до t° 100° и на нее наносят гомологичную (таким же образом прогретую) ДНК, меченную радиоактивным фосфором 32Р. Такая ДНК предварительно клонирована в плазмидах и мечена радиоактивным фосфором in vitro. После гибридизации фильтры экспонируют на рентгеновской пленке. Для РНК-содержащих вирусов щелочной гидролиз непригоден, т. к. при этом наряду с белками происходит гидролиз РНК. Поэтому пробы РНК из исследуемого материала экстрагируют фенолом и, поскольку количества ее незначительны, осаждают на фильтрах с добавлением носителя (ДНК тимуса теленка или дрожжевая РНК). Остальные процедуры такие же, как и при исследовании ДНК-содержащих вирусов. Чувствительность этого метода небычайно велика: в исследуемых пробах можно обнаружить пикограммы вирусной РНК. Однако этот метод еще не стандартизирован, применение его ограничивается использованием радиоактивного фосфора с коротким периодом полураспада (две недели). К тому же источниками комплементарной ДНК служат плазмиды, опыт работы с к-рыми требует специальной квалификации. Однако возможно усовершенствование и упрощение этого метода в будущем, включая использование более медленно распадающихся радиоактивных изотопов.

Существует еще один путь повышения чувствительности и специфичности иммунных реакций для ранней и быстрой диагностики вирусных инфекций и индикации

вирусов — применение моноклональных антител, продуцируемых гибридомами. Титры моноклональных антител обычно на 2—3 порядка превышают титры антител, полученных путем обычной иммунизации, а специфичность иммунологических реакций резко повышается. При этом возможно использование моноклональных антител как узкоспецифичных (к определенным штаммам вирусов), так и группоспецифичных (охватывающих несколько видов родственных вирусов).

Терапия и профилактика вирусных инфекццй

За последние три десятилетия химиотерапия вирусных инфекций не получила такого развития, как химиотерапия бактериальных инфекций. Мети-сазон (марборан) оказался эффективным только для лечения больных натуральной оспой и профилактики этого-заболевания у лиц из окружения больного. В связи с ликвидацией оспы этот препарат не успел получить распространения в практике. Ремантадин (производное аман-тадина или мидантана) используют при гриппе А (но не В и С) гл. обр. в первые сутки заболевания. Он также эффективен с целью профилактики заболеваний в очагах гриппа. Идоксуридин и бромуридин оказались высокоэффективными при лечении герпетической инфекции. Из других производных нуклеозидов умеренный эффект при гриппе дал рибовирин, а при герпесе — ацикловир.

В последние годы расширилось применение интерферона (см.) и его индукторов, особенно в связи с получением высокоочшценных препаратов интерферона, пригодных для парентерального применения. Внутримышечное введение интерферона в больших дозах (десятки миллионов единиц) оказалось успешным при вирусном гепатите В. Некоторые индукторы интерферона (мегасин) эффективны при лечении кожного и полового герпеса. Испытанные индукторы интерферона пока непригодны для парентерального применения вследствие токсичности. В эксперименте на животных в качестве противовирусных препаратов оказались перспективными двунитчатая фаговая РНК и дрожжевая РНК.

Ведутся также поиски нетрадиционных методов химиотерапии, направленных на уничтожение клетки, пораженной вирусом. Основанием для данного подхода служит повышенная проницаемость клеток, инфицированных вирусами, резко отличающая их от нормальных клеток.

Одним из таких направлений является применение ри-бонуклеазы и дезоксирибонуклеазы для терапии инфекций, вызванных соответственно РНК-содержащими и ДНК-содержащими вирусами. В экспериментах с вирусами гриппа и аденовирусами были получены положительные результаты, однако клиническое испытание не дало выраженного положительного эффекта.

Другое направление в химиотерапии вирусных инфекций заключается во введении в пораженные клетки олигонуклеотидов, являющихся комплементарными определенными участками вирусного генома, с ковалентно присоединенными к ним алкилирующими соединениями. В экспериментах были получены данные, свидетельствующие о значительном торможении таким путем развившейся вирусной инфекции.

Поскольку для созревания белков многих вирусов необходимо их протеолитическое нарезание (ограниченный протеолиз), были предприняты попытки повлиять на развитие вирусной инфекции ингибиторами иротеаз. В опытах с вирусами гриппа и ингибиторахми иротеаз (г-аминокапроновая кислота, контрикал, гордокс) было показано, что эти препараты резко снижают диссемина-цию вируса в организме мышей, даже при сравнительно позднем применении (через 2—3 дня после развития инфекции). При клиническом испытании контрикала и гор-докса был получен слабо выраженный эффект.

Одним из разрабатываемых новых методов является блокировка клеточных рецепторов короткими олигопептидами (не более 10—12 аминокислотных остатков), имитирующими последовательности рецепторных участков-

наружных вирусных белков, к-рые сходны у белков разных вирусов (напр., ортомиксовирусов и парамиксови-русов). Однако эти исследования пока не вышли за пределы лабораторных экспериментов.

Следует указать на еще одно возможное направление поисков — применение иммунотоксинов, т. е. противовирусных антител, ковалентно связанных с бактериальными токсинами. Избирательное действие таких комплексов выявлено при опухолях, возможно их применение и при вирусных инфекциях.

Из практических успехов в борьбе с вирусными инфекциями следует отметить полную ликвидацию натуральной оспы. Программа ликвидации натуральной оспы, принятая в 1958 г. ВОЗ по предложению СССР, была завершена в конце 70-х гг. Последний случай натуральной оспы в мире был зарегистрирован в Сомали 26 октября 1977 г. Советский Союз внес большой вклад в борьбу с оспой, в частности из 2,4 млрд. доз оспенной вакцины, потребовавшейся для осуществления этой программы, св. 1,5 млрд. доз было безвозмездно предоставлено Советским Союзом.

Успехи, достигнутые в СССР в вакцинопрофилактике кори, дают основание считать реальной задачу ликвидации этой инфекции в нашей стране. Разработан комплекс лечебно-профилактических мероприятий по борьбе с герпетической инфекцией (поражения глаз, кожи, половых органов), включающий применение химиотерапевтических средств, интерферона и его индукторов, вакцины для профилактики рецидивов.

За последние 10 лет значительно усовершенствована система мер по борьбе с гриппом. Проводится ежегодная иммунизация десятков миллионов людей живыми и инактивированными вакцинами, с лечебной и профилактической целью применяют ремантадин и интерферон, использование антибиотиков позволяет предупреждать развитие бактериальных осложнений, детям дошкольного возраста вводят иммуноглобулин, резко уменьшающий тяжесть течения болезни и смертность. Разработаны и испытываются субъединичные гриппозные вакцины, предназначенные для детей и лиц пожилого возраста. Однако все эти меры не являются радикальными, и грипп продолжает оставаться наиболее распространенной вирусной инфекцией.

Несмотря на принимаемые меры профилактики гепатита А и меры по предупреждению парентерального заражения гепатитом В, заболеваемость этими инфекциями остается высокой. Получен благоприятный эффект при вакцинации в группах повышенного риска корпускулярной инактивированной вакциной против гепатита В. Более широкое применение этой вакцины ограничено гл.

обр. в связи с ее дороговизной и необходимостью проверки каждой серии вакцины на обезьянах шимпанзе. Однако в СССР и за рубежом уже получены вакцины для профилактики гепатита из рекомбинантных плазмид, продуцируемых в клетках дрожжей.

Получение ареактогенной концентрированной, инактивированной культуральной вакцины против клещевого энцефалита позволяет надеяться на то, что борьба с этой инфекцией станет более успешной.

Наметились широкие перспективы применения интерферона в связи с получением этого препарата из бактерий с помощью генно-инженерных методов. Вероятно, в первую очередь он будет применен для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных заболеваний. Парентеральное применение интерферона для лечения вирусных гепатитов, герпетической инфекции, системных хронических заболеваний предположительно вирусной природы (красная волчанка и др.) потребует соблюдения большой осторожности в связи с опасностью развития тяжелых осложнений при увеличении дозы.

Использование генно-инженерных методов позволяет поставить задачу создания мультивалентных вакцин не из полных вирусных белков, а из антигенных детерминант. Такие вакцины могут быть комбинированными, содержать как вирусные, так и бактериальные компоненты.

Библиогр.: БаринскийИ. Ф. иШубладзеА. К. Лейкоцитарные культуры в вирусологических исследованиях, М., 1980; Букринская А. Г. и Шарова Н. К. Проникновение вируса гриппа в клетки, Вопр. вирусол., т. 29, № 3, с. 260, 1984, библиогр.; Д з а г у р о в С. Г., Г н у н и Г. М. и X в о л е с А. Г. Некоторые подходы к конструированию противовирусных вакцин, там же, JNft 2, с. 137; Ершов Ф. И. и Новохатский А. С. Интерферон и его индукторы, М., 1980; E р ш о в Ф. И. ид р. Явление образования гибридных рибонуклеопротеидных комплексов (псевдовируса), Вестн. АМН СССР, Ns 2, с. 32, 1971; Жирнов О. П. Феномен протеолитической активации миксовирусов и новая стратегия лечения вирусных заболеваний, Вопр. вирусол., т. 28, № 4, с. 9, 1983, библиогр.; ЛашкевичВ. А. Использование моноклональных антител в вирусологии, там же, Jsle 6, с. 648, библиогр.; Лозицкий В, П. и П о л я к Р. Я. Роль прртео-лиза в репродукции вирусов животных и человека и антивирусная активность ингибиторов протеаз, Усп. совр. биол., т. 93, № 3, с. 352, 1982; Нетрадиционные подходы к химиотерапии вирусных инфекций, Вопр. вирусол., т. 29, Ne 3, с. 373, 1984; Общая и частная вирусология, под ред. В. М. Жданова и С. Я. Гайдамович, т. 1—2, М., 1982; К i t a m и г а N. а. о. Primary structure, gene organization and polypeptide expression of poliovirus RNA, Nature (Lond.), v. 291, p. 547, 1981; Lam b R. A. a. C h o p p i n P. W. The gene structure and replication of influenza virus, Ann. Rev. Bioc-hem., v. 52, p. 467, 1983; Oncogenic herpesviruses, ed. by F; Rapp, Boca Raton, 1980; The togaviruses, ed. by R. W. Schlesinger, N. Y., 1980; Yarghese J. N., Laver W. 6. а. С о 1 m а ц P. М. Structure of the influenza virus glycoprotein antigen neuraminidase at 2.9A° resolution, Nature (Lond.), v. 303, p. 35, 1983; W i 1-s o n I. A., S k e h e 1 J. J. a. Wiley D. C. Structure of the haemagglutinin membrane glycoprotein of influenza virus at 3A° resolution, ibid., v. 289, p. 366, 1981.

^

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание12 матрица судьбы