ТАЛАССЕМИЯ

Содержание

• 1Этиология и патогенез
• 2Патологическая анатомия
• 3Клиническая картина
• 4Лечение

Этиология и патогенез

Этиол. фактором при Т. являются мутации регуляторных глобиновых генов,делеции (см.) нек-рых структурных генов, неэффективная их транскрипция (см.), синтез аномально нестабильной, или нефункционирующей, матричной РНК. Доказана значительная гетерогенность мутаций, приводящих к талассемическим синдромам. При Т. тип наследования кодом инантный.

Патогенез Т. различен, однако в основе каждой формы лежит дефицит основной фракции гемоглобина — HbA (Ai). При этом главными повреждающими факторами являются избыток а- или p-цепей гемоглобина и перегрузка клеток эритроидного ростка и внутренних органов железом, что приводит к повреждению мембран эритроидных клеток, неэффективному эритроцитопоэзу (см.Кроветворение) игемосидерозу (см.). При гомозиготной бета-талассемии вследствие повышенного разрушения аномальных эритроцитов и хрон. гипоксии возникает выраженная эритроидная гиперплазия костного мозга с характерными изменениями скелета, появлением экстра-медуллярных очагов кроветворения (см.). При гетерозиготных формах бета-талассемии эти явления менее выражены.

Причиной анемии, развивающейся при большинстве альфа-талассемий, является дефицит продукции альфа-глобиновых цепей, что приводит к снижению содержания нормального гемоглобина, прежде всего HbA. Нарушаются продукция эритроидных клеток в костном мозге и насыщение их гемоглобином, что проявляется в виде характерных для всех Т. микроцитоза, гииохромии и снижения эритроцитарных индексов, отражающих степень гемоглобинизации.

При дефиците альфа-цепей гемоглобина в крови новорожденных накапливается Hb Bart’s (??), a позднее (в т. ч. у взрослых) — HbH (?4). Гомозиготная ?-талассемия характеризуется полным или частичным отсутствием нормального гемоглобина и наличием 70—100% Hb Bart’s, к-рый не способен переносить кислород. Носители гомозиготной ?-талассемии нежизнеспособны — плод гибнет внутриутробно при явлениях водянки. При одной из манифестных форм а-талассемии (гемоглобинопатии H) в эритроцитах при окраске бриллиантовым крезиловым синим обнаруживаются включения HbH, в функциональном отношении неполноценного. Он относится к нестабильным пигментам крови, легко подвергается окислению и осаждается по мере старения клеток. Анемия при гемоглобинопатии Н, помимо гемолиза, может быть обусловлена дефицитом железа или интеркуррентной инфекцией. У значительного числа больных имеется дополнительная фракция гемоглобина — Hb Constant Spring.

Патологическая анатомия

При тяжелых формах Т. (обычно гомозиготных или двойных гетерозиготных состояниях — по гену Т. и гену одного из аномальных гемоглобинов) наблюдаются изменения, характерные для наследственных хрон. гемолитических анемий,— гиперплазия красного костного мозга, расширение костномозговых пространств, истончение компактного вещества кости (иногда встречаются патол. переломы костей), очаги экстрамедуллярного кроветворения, выраженная сплено- и гепатомегалия (см.Гемолитическая анемия).

Клиническая картина

Среди бета-талассемий в зависимости от клин, картины различают большую, промежуточную, малую и минимальную формы.

Большая бета-талассемия (анемия Кули) характеризуется повышенным содержанием HbF (50% и более от общего содержания Hb) или HbA2. В отдельных случаях одновременно увеличены HbA2 и HbF (в связи с этим большую бета-талассемию подразделяют на А2-, F- и A2F-талассемию).

Наиболее часто большая бета-талассемия выявляется в возрасте от 2 до 8 лет. Характерны задержка роста, увеличение живота вследствие гепатоспленомегалии, деформация черепа («башенный» череп, «монголоидное» лицо) в результате изменения во внутриутробном периоде лица и свода черепа, вызванного остеопорозом; отмечаются желтушная окраска кожи и видимых слизистых оболочек; лихорадка. Фактором, осложняющим течение болезни, является развитие вторичного гиперспленизма (см. Селезенка). В выраженных случаях наблюдаютсямиокардиодистрофия (см.) с сердечной недостаточностью (см.) и перикардит (см.). Со стороны крови выявляются признаки тяжелой гипохромной анемии (цветной показатель ок. 0,5, снижение содержания гемоглобина до 20—50 г/л), к-рая начинает проявляться в конце первого года жизни. Количество эритроцитов уменьшено до 1—2 млн., резко выражены их морфол. изменения (анизо- и пойкилоцитоз, полихроматофилия, гипохромия, фрагментация, шизоцитоз, наличие мишеневидных эритроцитов, базофильная пунктация, нормобластоз). Мишеневидные эритроциты, характерные для всех видов Т., обладают повышенной осмотической резистентностью. Обычно отмечается снижение среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в одном эритроците. В сканирующем электронном микроскопе наблюдается большое число эритроцитов с измененной конфигурацией — капле- и колоколообразные и др. Для других ростков крови характерны лейкопения с лимфоцитозом, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево при гемолитических кризах, панцитопения при гиперспленизме. Во время гемолитических кризов (см.) и послеспленэктомии (см.) количество нормобластов в крови резко возрастает, выявляется высокий ретикулоцитоз, неадекватный степени гемолиза. В плазме крови повышено содержание железа (гиперсидеремия), в моче обнаруживается пигмент дипиррол. Признаками гемолиза являются повышение содержания неконъюгированного билирубина, а также уробилинурия и увеличение содержания стеркобилина в кале.

Большой бета-талассемии присущи осложнения — трофические язвы (см.), цирроз печени (см.), цирроз поджелудочной железы (иногда с симптомами сахарного диабета) вследствие развития во внутренних органахгемосидероза (см.), к-рый становится особенно выраженным в результате повторных трансфузий. Характерны задержка полового созревания, признаки полигландулярной недостаточности (см.) и мочекислого диатеза (см.), патол. переломы костей. Сопротивляемость понижена вследствие неполноценности функции Т- и В-лимфоцитов, возможно развитие пневмонии и сепсиса.

Промежуточная форма бета-талассемии характеризуется более доброкачественным течением, чем большая бета-талассемия. Признаки болезни проявляются в более позднем возрасте и выражены в меньшей степени. Анемия умеренная (гемоглобин 70—100 г/л при количестве эритроцитов 2 500 000—3 000 000). Выражены морфол. изменения эритроцитов. Спленомегалия в ряде случаев сочетается с гепатомегалией. Изменения сердечно-сосудистой системы и задержка роста при этой форме Т. не характерны. Внешний вид больных почти не изменен. Основными осложнениями являются гиперспленизм и поражение костной системы. Генетически эта группа больных разнообразна. К ней относятся, кроме гетерозиготных носителей по бета-талассемии, больные с нек-рыми гомозиготными формами, гемоглобинопатией Н, а также различные компаунды, в т. ч. больные гемоглобинозом SF (см.Серповидно-клеточная анемия).

Малая бета-талассемия характеризуется легкой гипохромной анемией и морфол. изменениями эритроцитов; осмотическая резистентность эритроцитов обычно повышена, уровень сывороточного железа в норме или слегка повышен.

Минимальная бета-талассемия (синдром Сильвестрони — Бьянко) протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при биохимико-генетическом исследовании семей с геном бета-талассемии. Содержание гемоглобина и количество эритроцитов у таких больных в норме. Иногда отмечается небольшой эритроцитоз на фоне характерных морфол. изменений эритроцитов. Осмотическая резистентность эритроцитов повышена или нормальная; среднее содержание гемоглобина в одном эритроците может быть снижено.

Степень неэффективности эритроцитопоэза при всех гетерозиготных формах бета-талассемии (промежуточная, малая и минимальная) обычно небольшая. При интеркуррентных заболеваниях и беременности течение заболевания может значительно осложниться. Гетерозиготные формы бета-талассемии характеризуются увеличением содержания HbA2 (в среднем 5,1%, но не выше 10%); наряду с этим приблизительно у 20— 50% носителей гена отмечается небольшое (до 10%) увеличение HbF.

??-талассемия протекает доброкачественно. У гетерозиготных носителей ??-талассемия отличается нормальным содержанием HbA2 и повышенным — HbF (до 20%); у гомозиготных носителей HbF может составлять до 100% при полном отсутствии других фракций гемоглобина — HbA и HbA2 (так наз. ??°-талассемия). В эритроцитах HbF распределен неравномерно.

При так наз. немых вариантах гетерозиготной талассемии изменений со стороны гемоглобиновых фракций не отмечается, хотя клин, признаки болезни и морфол. изменения эритроцитов могут наблюдаться. Таких гетерозиготных носителей выявляют при обследовании семей, в к-рых обнаружены больные Т. различной степени тяжести.

Из альфа-талассемий клин, признаки имеет ее гетерозиготная форма — гемоглобинопатия Н; она представляет собой хрон. гемолитическую анемию средней тяжести. Спленомегалия при ней отмечается в 80% случаев, изменения в костной системе примерно у 1/3 больных, увеличена печень у 70% больных, гемосидероз внутренних органов отсутствует.

Уровень сывороточного железа чаще снижен. Содержание общего гемоглобина варьирует от 50 до 130 г/л. Относительно большое количество эритроцитов сочетается с низким показателем гематокрита вследствие уменьшения среднего объема клеток. Количественные эритроцитарные индексы значительно снижены. Характерны типичные для Т. морфол. изменения эритроцитов. Степень ретикулоцитоза варьирует. В большинстве эритроцитов обнаруживаются характерные включения HbH. При электрофорезе гемоглобина (pH 9,0) выявляется быстродвигающаяся фракция HbH, мигрирующая впереди HbA. Содержание HbH при pH 6,5 составляет от 10 до 30%. Иногда также выявляется Hb Bart’s (в пределах 4—7%). HbH нестабилен и функционально неполноценен. Анемия при этой форме Т. обостряется при интеркуррентных инфекциях и приеме лекарств-окислителей (сульфаниламиды и др.).

Гомозиготная альфа-талассемия (водянка плода с Hb Bart’s) проявляется гибелью плода. В СССР это заболевание не обнаружено.

Диагноз устанавливают на основании клин, картины, рентгенол. исследования (для большой бета-талассемии характерны мелкие участки остеопороза наряду с участками гипертрофии костей черепа — так наз. симптом щетки или ежика, а также поперечная исчерченность как трубчатых, так и плоских костей) и всего комплекса гематол. и биохим. исследований в сочетании с семейно-генетическим анализом — определение общего гемоглобина, количества эритроцитов и ретикулоцитов, показателя гематокрита, вычисление количественных эритроцитарных индексов, определение осмотической резистентности эритроцитов, их морфологии в мазке крови, выявление эритроцитарных включений при их суправитальной окраске, определение щелочеустойчивого гемоглобина биохимическим и цитохимическим методами, электрофорез гемоглобина на ацетат-целлюлозной пленке (pH 9,0 и 6,5) и в других средах с последующим количественным определением гемоглобиновых фракций, исследование биосинтеза полипептидных цепей гемоглобина in vitro с помощью меченых радиоактивных аминокислот.

Дифференциальную диагностику проводят с другими формами наследственных и приобретенных гемолитических анемий (микросфероци-тоз, структурные гемоглобинопатии и др.). Гетерозиготные гипохромные формы Т. чаще всего следует дифференцировать с железодефицитной анемией (см.), т. к. для обоих состояний характерны одинаковые признаки — гипохромия и микроцитоз.

Лечение

При большой бета-талассемии гемотрансфузии (переливание цельной крови или эритромассы) дают лишь временный эффект, кроме того, при них возрастает опасность гемосидероза. Доказана эффективность (продление жизни больного) гипертрансфузионного режима с применением эритромассы или размороженных эритроцитов (с целью поддержания гемоглобина больного на уровне 100—120 г!л) и одновременным длительным введением хелатора железа — десферала. При лечении гемолитических кризов показаны небольшие дозы глюко-кортикоидных гормонов. Больные промежуточной формой Т. лишь изредка нуждаются в гемотрансфузиях. Спленэктомия при большой бета-талассемии, в нек-рых случаях промежуточной Т. и при гемоглобинопатии Н показана детям старше 5 лет при наличии большой селезенки с признаками секвестрации в ней эритроцитов, выраженного гиперспленизма и при повышенной потребности в гемотрансфузиях. При всех манифестных формах Т. (большой, промежуточной и малой) показаны препараты фолиевой кислоты, а также витамины группы В.

Бессимптомные носители генов Т. в лечении не нуждаются.

Прогноз при большой Т. неблагоприятный, т. к. больные погибают в детском возрасте от сердечной недостаточности вследствие гемосидероза миокарда; при остальных формах прогноз благоприятный .

Профилактика. Необходима меди-ко-генетическая консультация для предупреждения браков между гетерозиготными носителями генов талассемии и рекомендации отказа от потомства.

См. такжеАнемия.

Библиография:

Важнейшие гемоглобинопатии, под ред. О. К. Гаврилова и Ю. Н. Токарева, М., 1979;

Идельсон Л. И. Гипохромные анемии, М., 1981; Наследственные анемии и гемоглобинопатии, под ред. Ю. Н. Токарева и др., М., 1983; Токарев Ю. Н. Проблема гетерогенности гемоглобинопатий, Клин, мед., т. 59, № 11, с. 19, 1981; Anderson W.F. а. о. Fourth Cooley’s anemia symposium, N. Y., 1980; Bunn H. F., Forget B. G. a. Ranneу H. M. Human hemoglobins, Philadelphia, 1977; Weatherall D. J. а. Сlegg J. B. The thalassaemia syndromes, Oxford a. o., 1980.

Ю. H. Токарев.

^

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е изданиематрица судьбы вк