ТОЛЕРАНТНОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ

ТОЛЕРАНТНОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ (лат. tolerantia терпение, выносливость; лат. immunis свободный, избавленный от чего-либо + греч. logos учение) — утрата или ослабление способности организма к иммунному ответу на данный антиген в результате предшествующего контакта с тем же антигеном. Т. и. к чужеродным белкам иногда называют иммунологической безответностью или ареактивностью.

При Т. и. отсутствуют или супрессированы (подавлены)иммунокомпетентные клетки (см.), способные реагировать на данный антиген продукцией антител или образованием эффекторных Т-лимфоцитов. От Т. и. следует отличать кажущееся отсутствие иммунного ответа, обусловленное связыванием антител избытком антигена (так наз. периферическая нейтрализация), а также блокаду клеток-мишеней и эффекторных Т-лимфоцитов антителами и комплексами антиген—антитело, т. е. феномен иммунологического усиления (см.Иммунитет противоопухолевый).

Изучение роли Т. и. в нормальной жизнедеятельности организма и в условиях патологии имеет важное значение. В зависимости от характера патол. процесса задачей врача может быть либо создание Т. и., либо, наоборот, восстановление способности к нормальному иммунному ответу.

Различные феномены, объединенные позднее общим термином «иммунологическая толерантность», были первоначально описаны вне связи одного с другим. Еще в 1900—1901 гг. П. Эрлих установил, что организм в нормальных условиях неспособен продуцировать антитела к большинству аутоантигенов. В 1945 г. Оуэн (R. D. Owen) обнаружил, что телята, являющиеся дизиготными близнецами и имевшие в эмбриональном периоде общую плаценту, не отвечают иммунной реакцией на проникшие в их организм клетки крови партнера, хотя реагируют нормально на эритроциты других телят (см. Химеры). На основании этих наблюдений Ф. Вернет и Феннер (F. J. Fenner) в 1949 г. и независимо от них Г. В. Лопашов и О. Г. Строева в 1950 г. впервые предположили, что контакт иммунной системы организма в эмбриональном периоде с антигенами эндогенного или экзогенного происхождения приводит к развитию специфической иммунол. ареактивности. Это предположение было экспериментально подтверждено в 1953 г. Биллингхемом, Брентом (R. E. Billingham, L. Brent) и П. Медаваром, показавшими, что мыши, к-рым в эмбриональном или неонатальном периоде вводили кроветворные клетки мышей другой линии, впоследствии не отторгали трансплантат кожи мышей линии донора, хотя отторгали трансплантаты кожи мышей третьей линии. Сходные данные одновременно получил в 1953 г. М. Гашек в опытах на курах. За открытие иммунологической толерантности Ф. Бернету и П. Медавару в 1960 г. присуждена Нобелевская премия.

В дальнейшем с понятием иммунологической толерантности были соотнесены ранее известные факты утраты взрослым организмом специфической иммунол. реактивности в результате иммунизации чужеродным белком (феномен «перегрузки») или полисахаридом пневмококка в избыточной дозе — так наз. иммунологический паралич, обнаруженный в 1942 г. Фелтоном и Оттин-гером (L. D. Felton, В. Ottinger). В 1959 г. Швартц и Дамешек (R. S. Schwartz, W. Dameshek) применили новый способ создания Т. и. у взрослых животных путем последовательных инъекций антигена и иммунодепрессанта. В 1967 г. Динер и Армстронг (E. Diener, W. D. Armstrong) обнаружили возникновение Т. и. при инкубации лимфоцитов с антигенами в опытах in vitro, в 1970—1971 гг. Гершон и Кондо (R. К. Gershon, К. Kondo) установили роль Т-супрессоров при нек-рых формах Т. и.

Способность к формированию Т. и. обнаружена у представителей всех классов позвоночных животных. Различают естественную Т. и., напр, к аутоантигенам, и Т. и., искусственно индуцированную трансплантационными или микробными антигенами. Иммунологическая толерантность может быть полной (полная ареактивность), неполной (частичная ареактивность) и расщепленной. Расщепленная Т. и. означает утрату способности к формированию одной из иммунных реакций на данный антиген (напр., отсутствие гиперчувствительности замедленного типа) при сохранении других реакций на этот же антиген. В зависимости от характера изменений клеточного субстрата иммуногенеза (см. Имму некомпетентные клетки) различают Т-клеточную и В-клеточную толерантность иммунологическую.

Т. и. может быть получена практически к любому антигену или гаптену, однако ее формирование зависит от характера и дозы антигена. К сильным, кодируемым главным комплексом генов тканевой совместимости трансплантационным антигенам (см. Иммунитет трансплантационный) Т. и. получить труднее, чем к слабым антигенам. К более чужеродным сывороточным белкам Т. и. получить сложнее, чем к белкам родственных видов. Введение конъюгата гаптена с эритроцитами или иммуноглобулином того же вида животных способствует формированию Т. и. к гаптену.

К корпускулярным антигенам (микробные клетки, чужеродные эритроциты) получить Т. и. трудно; напротив, освобожденный от агрегированных частиц чужеродный сывороточный белок вызывает Т. и. даже у взрослых животных. Формированию Т. и. благоприятствует устойчивость антигена к действию катаболизирующих ферментов (поэтому легко получить Т. и. к полипептидам D-аминокислот и нек-рым полисахаридам) и его длительное пребывание в организме. Возникновению Т. и. к полисахаридам способствует их большой молекулярный вес (масса), частая повторяемость идентичных антигенных детерминант в молекуле. Роль последнего фактора показана также для нек-рых синтетических антигенов. Большая доза антигена благоприятствует формированию Т. и. Однако нек-рые чужеродные белки и полисахариды могут вызывать Т. и. и в весьма малых (субиммуногенных) дозах (низкозонная, или низкодозовая, Т. и). Развитие Т. и. зависит от способа введения антигена : при внутривенном введении антигена или гаптена Т. и. возникает легче, чем при подкожном или внутримышечном введении. Имеются данные о получении Т. и. в результате перорального введения антигена или гаптена.

Весьма существенное значение для возникновения Т. и. имеют возрастные и генетические факторы. Этап онтогенеза, наиболее благоприятный для формирования Т. и., иногда называют иммуноадаптивным периодом. У человека он заканчивается до рождения (при нормально протекающей беременности), у мелких экспериментальных животных (крысы, мыши) — спустя 1 — 2 сут. после рождения. В старости способность к формированию Т. и. ухудшается. Генетическая регуляция Т. и. осуществляется как 1-локусом главного комплекса гистосовместимости, так и другими генами, не входящими в указанный комплекс. Их продукты экспрессированы на Т-лимфоцитах и макрофагах (см.Иммунитет трансплантационный).

Формированию Т. и. способствуют иммунодепрессивные агенты — ионизирующие излучения в больших дозах, антилимфоцитарная сыворотка (см.), циклофосфан, антиметаболиты нуклеинового обмена и др. Их эффективность зависит от характера иммунодепрессанта и сроков его применения. Новым экспериментальным клиническим приемом формирования Т. и. является метод TLI (total lymphoid irradiation) — общее облучение организма с экранированием нек-рых особо чувствительных органов. Среди хим. иммунодепрессантов наиболее эффективным действием обладает циклофосфан. Неспецифические стимуляторы иммуногенеза (см.Адъюванты), а также предварительная иммунизация соответствующим антигеном, обычно препятствуют формированию Т. и. Задача получения Т. и. к большинству важных для клиники антигенов продолжает оставаться актуальной.

Скорость формирования Т. и. зависит от характера антигена и условий его воздействия на организм. Частичная Т. и. может возникнуть уже через несколько часов после введения антигена, но для полного развития Т. и. требуется несколько суток. При инкубации лимфоцитов с антигеном in vitro Т. и. возникает быстрее. Формированию Т. и. иногда предшествует кратковременная фаза продукции антител.

Если антиген постоянно присутствует в организме, как это, напр., имеет место при химеризме кроветворной ткани (сосуществование в организме генетически разнородных кроветворных клеток), то Т. и. сохраняется неограниченно долго, в противном случае Т. и. рано или поздно утрачивается. Утрате Т. и. способствует иммунизация перекрестно реагирующими антигенами, а также нек-рые неспецифические воздействия, напр, стимуляторов иммуногенеза. Введение иммунных лимфоцитов ведет, как правило, к утрате Т. и. Дополнительные инъекции антигена позволяют продлить Т. и.

Местом формирования Т. и. в организме являются центральные (тимус, костный мозг) и периферические (селезенка, лимф, узлы) лимфоидные органы. Т. и. легче возникает в популяции незрелых лимфоидных клеток. Т-клеточная Т. и. развивается при меньших дозах антигена, формируется раньше и сохраняется дольше, чем В-клеточная. Макрофаги и сходные с ними А-клетки (клетки, способные прикрепляться к стеклу), как правило, препятствуют формированию Т. и. к белковым антигенам.

Механизмы Т. и. многообразны. Различают два основных вида Т. и.: клонально-дефицитную и супрессорную. Клонально-дефицитная Т. п. характеризуется отсутствием или ареактивностью иммунокомпетентных клеток, способных отвечать на данный антиген. Супрессорная Т. и. обусловлена подавлением активности иммунокомпетентных клеток антигеноспецифическими Т-супрессорами, В-супрессорами, комплексами антиген—антитело, а также антиидиопатическими антителами (антиантитела, вырабатываемые организмом против собственных антител) или антиидиотипическими Т-лимфоцитами, имеющими на поверхности антиидиотипические рецепторы. При супрессорной Т. и. лимфоциты или сыворотка крови обладают способностью специфически подавлять иммунный ответ нормальных лимфоцитов на соответствующий антиген. Введение нормальных лимфоцитов, а также неспецифические иммунодепрессивные воздействия по-разному влияют на клонально-дефицитную и супрессорную Т. п.

При формировании клонально-дефицитной Т. п., как и при иммунном ответе, антиген вначале связывается с рецепторами клеточной мембраны лимфоцита. Далее, однако, обычный для иммунного ответа процесс активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцита нарушается в одном или нескольких звеньях. Иногда (особенно если антиген представляет собой полимер с повторяющимися детерминантами) лимфоцит оказывается неспособным освободиться от комплекса антиген-рецептор и резинтезировать новые рецепторы. Такие, нагруженные антигеном, лимфоциты неспособны отвечать на новый иммунный стимул и в конечном счете могут быть уничтожены макрофагами или нормальными антителами. В других случаях нарушается правильное взаимоотношение между двумя сигналами, необходимыми для иммунного ответа (один из этих сигналов В-лимфоцит должен получить от собственных ?-рецепторов к антигену, а другой — либо от своих ?-рецеиторов, либо от Т-лимфоцитов и макрофагоподобных А-клеток). Так обстоит дело, если с антигеном контактирует незрелый В-лимфоцит (не имеющий ?-рецепторов), а также в случае функциональной или генетической недостаточности Т-помощников или А-клеток. В результате дисбаланса между сигналами иммунокомпетентный лимфоцит утрачивает способность дифференцироваться в антителообразующую клетку («клональный аборт») или теряет способность делиться и формировать клетку памяти (терминальная или истощающая дифференцировка). Клонально-дефицитная Т. и. может формироваться также благодаря сочетанному действию антигена и иммуиодепрессанта (напр., циклофосфана), к-рый избирательно уничтожает лимфоциты, вовлеченные антигеном в пролиферацию.

Супрессорная Т. и. может возникнуть первично (путем прямой стимуляции антигеном Т-супрессоров) или вторично (вследствие образования антиидиотипических иммунных клеток и антител). Т-супрессоры представляют собой особый класс иммунекомпетентных клеток (см.). Посредством выделяемых ими медиаторов-лимфокинов они подавляют активность других Т- и В-лимфоцитов. Способность Т-супрессоров отвечать на различные антигены контролируется специфическими Is-генами, локализованными в главном комплексе генов гистосовместимости. Т-супрессоры избирательно стимулируются деагрегированными чужеродными белками (особенно сывороточным глобулином), малыми дозами нек-рых полисахаридных антигенов и комплексами антиген— антитело. Активность Т-супрессоров может быть усилена нек-рыми неспецифическими воздействиями на организм (напр., У Ф-облучением). Малые дозы жесткого ионизирующего облучения, а также нек-рые алкилпрующие соединения (напр., циклофосфан) при введении в малых дозах избирательно инактивируют Т-супрессоры.

Т. и. относится к основным (базисным) иммунологическим феноменам. Ее открытие привело к отказу от устаревших теорий иммунитета (см.) и к разработке в 1957— 1959 гг. Ф. Бернетом клонально-селекционной теории иммуногенеза. Изучение Т. и. тесно связано, с одной стороны, с молекулярно-иммунологической проблематикой (взаимодействие антигена с рецепторами лимфоцита, характер и особенности сигналов, посылаемых клеточными рецепторами, и др.), а с другой стороны — с проблемой взаимодействия различных популяций лимфоцитов. В последние годы появились кибернетические подходы к изучению Т. и., при этом особое внимание уделяется специфическим обратным связям в иммунной системе и их математическому моделированию (см.).