ЦИСТИНУРИЯ (cystinuria; цистин + греческий uron моча) — наследственное заболевание, характеризующееся нарушением транспорта ряда аминокислот (цистина, лизина, аргинина, орнитина) в эпителиальных клетках почечных канальцев и кишечника и формированием цистиновых конкрементов в почках.

О существовании цистиновых камней в почках было известно еще в начале 19 веке. В 1908 году Гаррод (A. E. Garrod) назвал цистинурию врожденной ошибкой обмена веществ. Первое значительное исследование функциональных и биохимических изменений при цистинурии принадлежит Денту (Dent) и сотрудникам, которые в 1954 году установили, что в основе патологического процесса лежит увеличение почечного клиренса цистина и диаминомоно-карбоновых аминокислот. Ими была высказана гипотеза о наличии в почках единого стереоспецифического транспортного механизма дляцистина (см.),лизина (см.),аргинина (см.) и орнитина, подтвержденная позднее рядом экспериментальных и клинических исследований. В 1965 году Тир (S. О. Thier) с сотрудниками установили, что при цистинурии аналогичное нарушение транспорта аминокислот имеется в кишечнике.

Данные о частоте цистинурии противоречивы. У жителей Европы повышенная почечная экскреция цистина обнаруживается биохимическими методами у 1 из 250 человек, однако в эту группу включены и гетерозиготы с частичным проявлением рецессивного гена; гомозиготная цистинурия встречается с частотой 1:20 000. В Англии, по данным Робертсона (W. G. Robertson, 1983), частота гомозиготной цистинурии составляет 1:6000. Цистиновые камни в почках обнаруживаются примерно у 2% больных почечнокаменной болезнью (см.), чаще у мужчин в связи с анатомическими особенностями строения их мочевыводящих путей.

Этиология и патогенез. Цистинурия наследуется по аутосом-но-рецессивному типу. Существуют полные и неполные рецессивные формы заболевания. У родителей, гетерозиготных по полностью рецессивному гену, клин, и биохим. признаков болезни не обнаруживается, у гетерозигот, имеющих не полностью рецессивный ген, отмечается увеличение почечной экскреции цистина и диаминомонокарбоновых аминокислот, однако она остается более низкой, чем у гомозигот. Существование нескольких фенотипических форм цистинурии определяется, по-видимому, множественным аллелизмом (см.Аллели).

Развитие цистинурии связано с повышением концентрации цистина в первичной моче, тогда как увеличение содержания в ней диаминомонокарбоновых аминокислот патогенетического значения не имеет. В физиолологических условиях цистин фильтруется в клубочковом аппарате почек и почти 90% его реабсорбируется в почечных канальцах благодаря деятельности активной транспортной системы. При этом его почечный клиренс (см.) не превышает 2 мл/мин. Мутантный ген в гомозиготном состоянии обусловливает бездействие мембранных транспортных систем, в результате этого реабсорбция цистина и (или) диаминомонокарбоновых кислот прекращается. При этом клиренс цистина может быть равным клиренсу инулина — эталона клубочковой почечной фильтрации (в среднем 127 мл/мин) или превышать его. Цистин плохо растворим в воде (концентрация насыщенного раствора цистина при pH, равном 7,0, составляет не более 400 мг/л). Превышение этого порога ведет к выпадению кристаллов цистина в осадок и образованию конкрементов. Выведение цистина с мочой у больных достигает 250 мг на 1 г креатинина в сутки и более (в норме 75—125 мг на 1 г креатинина в сутки). При изучении транспорта цистина и диаминомонокарбоновых аминокислот в почках, ставшем возможным благодаря разработке Форменом (J. W. Foreman, 1981) и сотр. техники выделения изолированных мембран проксимальных почечных канальцев и получения мембранных везикул, было установлено существование двух транспортных систем (I и II) для цистина и двух (II и III) — для диаминомонокарбоновых аминокислот. Оказалось, что цистин и диаминомонокарбоно-вые аминокислоты имеют как самостоятельные, так и одну общую (II) транспортную систему. Раздельные транспортные системы располагаются в базолатеральных (боковых) мембранах канальцев, общая — в люминальной (обращенной в просвет канальца). При классической цистинурии страдает общая транспортная система люминальной мембраны, чем объясняется повышение почечной экскреции всех четырех аминокислот. Однако вследствие генной мутации может оказаться выключенной лишь специфичная для цистина транспортная система, что проявляется изолированной цистинурией. Раздельные транспортные системы цистина (I) и диаминомонокарбоновых кислот (III) обеспечивают в основном метаболические потребности самой клетки. При дефекте общей (II) транспортной системы аккумулированный в клетке цистин выходит в просвет канальцев, создавая видимость канальцевой секреции цистина, при этом его клиренс превышает величину клубочковой почечной фильтрации.

В настоящее время выделяют три генотипических варианта цистинурии, различающихся по степени нарушения всасывания в кишечнике и величине экскреции с мочой цистина и диаминомонокарбоновых кислот:

I тип характеризуется отсутствием транспорта цистина и диаминомонокарбоновых аминокислот в кишечнике и почках,

II тип — снижением (до 50%) транспорта цистина в почках и полным отсутствием транспорта диаминомонокарбоновых аминокислот в почках и кишечнике,

III тип — снижением транспорта всех перечисленных аминокислот в почках при нормальном их всасывании в кишечнике. У гетерозигот I типа почечная экскреция цистина нормальная, у гетерозигот II и III типа отмечается повышение экскреции цистина и других диаминомонокарбоновых аминокислот. Существование различных типов цистинурии связывают с аллельными мутациями одного гена.

Патологоанатомическая картина характеризуется главным образом воспалительными изменениями почек по типу интерстициального нефрита (см.),пиелонефрита (см.), почечнокаменной болезни (см.).

Клиническая картина цистинурии может проявиться в любом возрасте, чаще в 10—20 лет. Основными признаками болезни являются почечная колика, нарушения уродинамики вследствие обструкции мочевыводящих путей и пиелонефрит. Позже развивается артериальная гипертензия (см.Гипертензия артериальная), хроническаяпочечная недостаточность (см.). У отдельных детей имеется отставание в физическом развитии, что обусловлено потерей организмом незаменимых аминокислот.

Диагноз. В каждом случае почечнокаменной болезни у ребенка необходимо исключить цистинурию. При этом используют цианид-нитропруссидный или йод-азидный тесты, а также микроскопическое исследование мочевого осадка с целью обнаружения кристаллов цистина. При положительных результатах проводится количественное определение цистина в моче методами тонкослойнойхроматографии (см.), высоковольтного электрофореза (см.) или с помощью хроматографии на ионообменных смолах.

Лечение заключается в назначении большого количества жидкости (2 л в сутки и более), диеты с ограничением серосодержащих белков и включением продуктов, ощелачивающих мочу. С этой целью используют картофельную диету, которая наряду с приготовленным разными способами картофелем включает овощные супы, пироги с вареньем и капустой, сливочное и растительные масла, фрукты, сладости. Количество метионина (предшественника цистина), поступающего с пищей (творог, сыры, молочнокислые продукты, мясо, рыба, яйца, бобовые), при этом ограничивается до 0,7 г в сутки. Однако в связи с тем, что длительное ограничение этой незаменимой аминокислоты небезразлично для растущего организма, такая диета назначается не более чем на 3—4 недели, после чего больные получают обычное питание, но с исключением творога, рыбы, яиц. Назначают гидрокарбонат натрия, цитратные смеси, диакарб, гипотиазид. Почечную экскрецию цистина удается снизить с помощью глутамина и диеты с ограничением поваренной соли. С целью повышения растворимости цистина применяют пеницилламин (диметилцистеин) по 1—2 г в сутки. В связи с тем, что у многих больных при введении препарата развиваются аллергические реакции, артралгии, в некоторых случаях нефротический синдром и др., лечение рекомендуется начинать с малых доз (0,1—0,2 г в сутки), постепенно увеличивая количество вводимого препарата. В связи с вступлением пеницилламина в химическую реакцию с пиридоксаль-5-фосфатом и инактивированием последнего необходимо дополнительно назначать пиридоксин. В последние годы используют менее токсичный N-ацетил-О-пеницилламин. При возникновении обструкции мочевыводящих путей прибегают к оперативному вмешательству.

Прогноз, как правило, благоприятный, ухудшается при появлении почечной недостаточности.

Профилактика заключается в медико-генетическом консультировании семьи (см.Медико-генетическая консультация) и установлении степени риска повторного рождения больного ребенка. С целью обнаружения болезни в доклинической стадии проводят массовые обследования детских контингентов. Для предупреждения почечнокаменной болезни и хрон. почечной недостаточности необходимо раннее целенаправленное обследование ребенка, позволяющее выявить состояние гомозиготности по гену цистинурии, и назначение диеты. В связи с возможностью рецидивирования цистиновых камней больные должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением.

Библиогр.: Игнатова М. С. и Вельтищев Ю„ Е. Детская нефрология, с. 302, Л.,1982; Foreman J.W.,McNamara Р. D. a. Segal S. Renal transport of cystine by isolated renal tubuies and brush-border membrane vesicles, в кн.: Transport and inherited disease, ed. by N. R. Belton a. C. Toothill, p. 263, Lancaster a. o., 1981; Thier S. O. a.,S e g a 1 S. Cystinuria, в кн.: Metabolic basis of inherited disease, ed. by J. B. Stan-bury a. o., p. 1578, N. Y. a. o., 1978.

^

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е изданиеродители матрица судьбы