УРИДИНФОСФОРНЫЕ КИСЛОТЫ

УРИДИНФОСФОРНЫЕ КИСЛОТЫ (син.:уридинфосфаты, уридиловые кислоты) — природные пиримидиновые рибонуклеотиды, фосфорные эфиры рибонуклеозида уридина; представляют собой биологически активные вещества, присутствующие во всех растительных и животных тканях, а также в микроорганизмах. У. к. принимают непосредственное участие в биосинтезе и метаболизменуклеиновых кислот (см.), а также вуглеводном обмене (см.) ифосфорном обмене (см.).

У. к. представляют собой фосфорилированные по углеводному компоненту в положениях 2′, 3′ и 5′ молекулы уридина (l-бета-D-рибофуранозилурацила). В зависимости от положения, к-рое занимает фосфатный остаток в молекулеуридина (см.), различают три изомерных типа У. к.: уридин-2′-, уридин-3′- и уридин-5′-фосфаты.

уридин- 5′- фосфорная кислота (уридин-5′- монофосфат, уридиловая кислота)

Все ткани содержат свободную форму У. к.— уридинмонофосфат (УМФ), а также полифосфатные производные уридина — уридиндифосфат (УДФ) и уридинтрифосфат (УТФ), однако уридин-5′-фосфаты заметно преобладают. В составе нек-рых типов природных РНК в крайне незначительных (следовых) количествах встречается псевдо-уридин-5′-фосфат (псевдоуридиловая к-та), фосфорилированный по 5′-С-атому С-гликозидный изомер уридина — 5-бета-D-рибофуранозилуридин, а также ряд фосфорных эфиров различных производных уридина, из к-рых наиболее распространенным и универсальным является 5,6-дигидроуридинфосфат. В некоторых ДНК обнаружен дезоксиуридинмо-нофосфат (дезоксиуридиловая к-та), являющийся производным минорного нуклеозида 2′-дезоксиуридина.

У. к. хороню растворимы в воде, причем их растворимость повышается с увеличением степени фосфорилированности. Они проявляют свойства сильных к-т (см.Кислоты и основания) и образуют с щелочными металлами растворимые в воде соли. Именно в виде таких солей У. к. обычно выделяют из гидролизатов нуклеиновых к-т. Для У. к. в целом характерны хим. реакции, свойственные уридину, однако положение фосфатных остатков оказывает влияние на реакционную способность уридинфосфатов. Так, уридин-5′-монофосфат (как и все рибонуклеозид-5′-фосфаты), имеющий свободную цис-гликольную группировку в отличие от уридин-2′- и уридин-З’-фосфатов легко окисляется йодной к-той. Метод перйодатного окисления широко используют при определении положения фосфатного остатка в молекуле рибонуклеозидфосфатов. Идентификацию, препаративное и аналитическое разделение У. к. разной степени фосфорилированности и отделение их от других нуклеотидов производят спектрофотометрически (см.Спектрофотометрия) и с помощью ионообменнойхроматографии (см.).

У. к. составляют 2—3% от всей нуклеотидной фракции клеток и по содержанию в тканях животных занимают второе место после АТФ (см. Аденозинфосфорные кислоты); наиболее метаболически активен уридин-5′-монофосфат. Функции У. к. в клетке весьма разнообразны, У. к. представляют собой основные промежуточные соединения, образующиеся в процессе биосинтеза ДНК и РНК (см. Пиримидиновый обмен) и являющиеся предшественниками тиминовых и цитозиновых нуклеотидов, что делает их роль в биосинтезе ДНК еще более существенной. Уридин-5′-ди- и уридин-5′-трифосфаты в числе других нуклеотидов служат субстратами для различных ферментных систем, катализирующих синтез полирибонуклеотидов из рибонуклеозид-5′-полифосфатов: УДФ, напр., включается в полинуклеотидную цепь под действием бактериального фермента полинуклеотид-фосфорилазы (КФ 2. 7. 7. 8), в то время как в реакциях, катализируемых РНК-полимеразами (см.Полимеразы), одним из наиболее активных субстратов является УТФ.

У. к. могут играть роль донора или акцептора фосфатной группы в различных реакциях, катализируемыхфосфотрансферазами (см.), и служат аллостерическими модуляторами целого ряда ферментных систем; кроме того, УТФ может заменять АТФ в качестве фосфорилирующего агента или кофермента в нек-рых ферментативных реакциях. УТФ участвует в биосинтезе многих диэтерифицированных пирофосфатных производных, в к-рых к уридин-5′-дифосфату могут быть присоединены молекулы пентозы (см.Пентозы), гексозы (см.Гексозы), аминосахара (см.Аминосахара), уроновой к-ты (см.Уроновые кислоты) или молекулы их более сложных производных. Специфическая роль производных уридин-5′-пирофосфата заключается в их участии в качестве кофакторов в реакциях биосинтеза, взаимопревращений и полимеризации моносахаридов (см.), а также в реакциях синтеза углеводов клеточной стенки у микроорганизмов. Так, УДФ-производные сахаров, участвуя в гликозилтрансферазных реакциях (см.Трансферазы), переносят гликозиль-ные группы на соответствующие акцепторы в процессе синтезаолигосахаридов (см.) иполисахаридов (см.),гликолипидов (см.),цереброзидов (см.) игликозидов (см.).

уридиндифосфатглюкоза (УДФглюкоза)

Одним из важнейших углеводных производных уридин-5′-дифосфата является уридинфосфатглюкоза (УДФглюкоза) — кофактор реакции превращениягалактозы (см.) вглюкозу (см.). Генетически обусловленное нарушение этого превращения служит причиной тяжелой наследственной болезни —галактоземии (см.). При этом наследственном нарушении обмена организм утрачивает способность утилизировать галактозу, что приводит к накоплению в крови нерасщепленного галактозо-1-фосфата, к-рый оказывает токсическое действие на печень, железы внутренней секреции и мозг. В тканях млекопитающих, однако, обнаружен другой путь ферментативного превращения галактозо-1-фосфата в УДФгалактозу — пирофосфоролиз уридин-5′-трифосфата. После изомеризации УДФгалактозы в УДФглюкозу последняя расщепляется до глюкозо-1-фосфата. Этот дополнительный путь превращения галактозофосфата, активизирующийся на более поздних стадиях онтогенеза, объясняет феномен возрастного повышения резистентности организма к галактозе у больных галактоземией.

Широкое распространение УДФ-глюкозы свидетельствует о том, что роль этого соединения в обмене веществ не ограничивается взаимопревращением галактозы и глюкозы. УДФглюкоза участвует в синтезе фосфатсахаров и дисахаридов, в т. ч.сахарозы (см.) илактозы (см.), является активным донором глюкозильного остатка в синтеземукополисахаридов (см.), таких как гепарин (см.), а также в синтезе гликолипидов, глюко- и галактоцереброзидов, резервных и структурных полисахаридов —крахмала (см.),гликогена (см.) ицеллюлозы (см.). УДФглюкоза служит также субстратом для ряда глюкозилтрансфераз, к-рые катализируют перенос глюкозильного остатка на оксиметилцитозин в составе ДНК Т-четных фагов (см.Бактериофаг) в процессе ее модификации, что делает эту ДНК устойчивой к действию фаговых рестрикционных эндонуклеаз (см.Нуклеазы), к-рые расщепляют хозяйскую ДНК, не имеющую такой модификации.

При ферментативном окислении УДФглюкозы образуется другое производное УДФ — уридиндифосфоглюкуроновая к-та, к-рая служит донором глюкуронильных остатков при ферментативном синтезе сложных эфиров, а такжеглюкуронидов (см.), что имеет большое значение для процессов дезинтоксикации, протекающих в печени. Акцепторами остатка глюкуроновой к-ты (см.Гексуроновые кислоты) могут быть аминокислоты, фенолы, гормоны, пигменты и другие биологически активные вещества, подлежащие инактивации или дезинтоксикации. Декарбоксилироваиие (см.) УДФглю-куроновой к-ты до УДФксилозы служит в организме человека и животных одним из путей превращения гексоз в пентозы. УДФглюкуроновая к-та содержится в пневмококках типа II и III, в то время как в пневмококках типа I вместо нее присутствует аналогичное производное галактуроновой к-ты. Это связано с участием УДФ в биосинтезе специфических капсулярных полисахаридов, определяющих иммунологическую индивидуальность различных групп микроорганизмов вообще и пневмококков в частности.

Наряду с другими углеводными производными УДФ в синтезе биополимеров участвует УДФ-N-ацетил-глюкозамин, являющийся донором глюкозильных групп при образовании гиалуроновых кислот (см.) и хитина (см.). В бактериальных клетках обнаружен ряд производных УДФ, входящих в состав гликоконъюгатов, являющихся предшественниками структурных гликопептидов клеточной стенки бактерий. Это прежде всего УДФ-N-ацетилмурамовая к-та и ее пептидные производные, представляющие собой простые эфиры УДФ-1Ч-ацетилглюкоза-мина и молочной кислоты (см.), в нек-рых случаях они содержат до пяти аминокислотных остатков, присоединенных к COOH-группе молочной к-ты амидной связью. УДФксилоза и УДФарабиноза являются предшественниками резервных и структурных полисахаридов растений.

Как и все прочие нуклеотиды, У. к. могут либо синтезироваться в живой клетке de novo из ненуклеотидных предшественников (аминокислот, диоксида углерода и аммиака), либо образовываться непосредственно из готовых компонентов — азотистого основания, сахара или нуклеозида. Относительное значение этих двух путей для разных тканей может сильно различаться. Биосинтез de novo У. к. представляет собой общий и основной путь биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов в клетке, причем ключевым промежуточным соединением, превращающимся в другие пиримидины (см.Пиримидиновые основания) в результате различных реакций, является уридин-5′-монофосфат.

Известно наследственное нарушение обмена пиримидинов у человека — оротатацидурия, характеризующаяся накоплениеморотовой кислоты (см.) и выделением с мочой аномально больших количеств этой к-ты. Заболевание сопровождается задержкой умственного и физического развития и мегалобластной анемией (см.Пернициозная анемия). Оротатацидурия обусловлена генетическим дефектом ферментативной системы образования УМФ. Получены данные, свидетельствующие о том, что прием уридина восстанавливает нормальный рост, уменьшает анемию и снижает выделение оротовой к-ты с мочой. Это указывает на существование запасных путей биосинтеза УМФ, не включающих образования оротовой к-ты и играющих большую роль в метаболических процессах. Так, при патогенетическом лечении оротатацидурии уридином УМФ образуется из него с помощью уридинкиназы (КФ 2. 7. 1. 48) в присутствии АТФ. Урацил также может быть превращен в УМФ прямой реакцией с фосфорибозилпирофосфатом, катализируемой урацил-фосфорибозилтрансферазой (КФ 2. 4. 2. 9), к-рая присутствует в клетках животных и в микроорганизмах.

Далее в процессе биосинтеза пиримидинов уридин-5′-монофосфат при фосфорилировании за счет АТФ превращается в уридин-б’-дифосфат с помощью специфической уридинкиназы и затем — в соответствующий УТФ с помощью нуклеозид-дифосфаткиназы (КФ 2. 7. 4. 6). В нуклеозидмоно- и нуклеозид-дифосфаткиназных реакциях происходят взаимные превращения УМФ, УДФ и УТФ. Аналогичные реакции трансфосфорилирования связывают также У. к. с другими нуклеотидами. Аминирование УТФ в присутствии АТФ иглутамина (см.) приводит к образованию цитидин-5′-трифосфата. В результате восстановления остатка рибозы УДФ в различных рибонуклеозид-дифосфат-редук-тазных системах (КФ 1. 17. 4. 1) животных и бактериальных клеток образуется 2′-дезоксиуридин-5′-дифосфат (дУДФ). Дефосфорилирование дУДФ до дезоксиуридинмоно-фосфата (дУМФ) и метилирование последнего приводят к образованию тиминовых нуклеотидов.

Биосинтез У. к. регулируется по принципу обратной связи, общему для процессов образования пуриновых и пиримидиновых рибонуклеотидов: конечные продукты цепи ферментативных реакций влияют либо на активность, либо на синтез одного или нескольких ферментов этой цепи.

Свободные У. к. гидролизуются в тонкой кишке человекафосфатазами (см.) илинуклеотидазами (см.) до уридина и неорганического фосфата. Уридин, по-видимому, далее не гидролизуется и всасывается в кровь. Его последующее превращение происходит преимущественно в печени, селезенке, почках и костном мозге.

Библиогр.: Ашмарин И. П. Молекулярная биология, Л., 1977; Дэвидсон Д ж. Биохимия нуклеиновых кислот, пер. с англ., М., 1976; Микельсон А. Химия нуклеозидов и нуклеотидов, пер. с англ., М., 1966; Органическая химия нуклеиновых кислот, под ред. Н. К. Кочеткова и Э. И. Будовского, М., 1970; Шабарова 3. А. и Богданов А. А. Химия нуклеиновых кислот и их компонентов, М., 1978.

^


Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание

X
X
X
X