ЖЕЛЕЗОРЕФРАКТЕРНАЯ АНЕМИЯ

Содержание

• 1Классификация
• 2Этиология и патогенез
• 3Патологическая анатомия
• 4Клиническая картина
• 5Диагноз
• 6Лечение
• 7Прогноз
• 8Профилактика

Классификация

Различают наследственные Ж. а. (тип «Бьеркманн») и приобретенные. Приобретенные делятся на первичные (тип «Гейльмейер») и вторичные. К вторичным Ж. а. относятся: а) симптоматические анемии — при системных заболеваниях крови, гемоглобинопатиях, злокачественных новообразованиях, ревматизме, коллагенозах, гипотиреозе, хрон, алкоголизме, свинцовой интоксикации, поздней кожной порфирии; б) пиридоксин(B₆)-респонсивные анемии (пиридоксинзависимые), включая пиридоксин(B₆)-дефицитные; в) медикаментозно-индуцированные анемии.

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез связаны с нарушением активности ферментных систем, участвующих в биосинтезе гема. При наследственной форме, передаваемой по рецессивному, сцепленному с полом типу, установлено нарушение синтеза гема на этапе образования протопорфирина из копропорфирина, что доказывается повышенной аккумуляцией копропорфирина и пониженным содержанием протопорфирина в эритроцитах больных. Не исключена возможность нарушений и на других этапах синтеза гема, в частности на этапе образования дельта-аминолевулиновой к-ты (дельта-АLA) из альфа-амино-бето-кетоадипиновой к-ты, что может быть связано со снижением активности дельта-АLA-синтетазы.

Причина приобретенных первичных Ж. а. неизвестна. Отмечено нарушение синтеза гема на предпоследнем этапе — образования его из протопорфирина и железа, подтверждаемое обнаружением повышенного содержания свободных протопорфиринов в эритроцитах больных (до 300 мкг% вместо 16—50 мкг% в норме), что может быть обусловлено снижением активности гем-синтетазы. При приобретенных вторичных формах (симптоматических и пиридоксинреспонсивных анемиях) считают, что чаще происходит нарушение синтеза гема на последнем этапе— извлечения железа из митохондрий эритробластов (и ранних стадий ретикулоцитов); это связывают со сниженной активностью пиридоксальфосфата — активной формы пиридоксина (витамина B₆). В таких случаях, как правило, отмечается положительный терапевтический эффект от введения пиридоксина (или пиридоксаль-фосфата), что позволяет рассматривать эти формы как пиридоксинреспонсивные. В части случаев (примерно 20% всех пиридоксинреспонсивных анемий) патогенез может быть связан с алиментарной недостаточностью пиридоксина (витамина B₆); при сочетании с другими признаками B₆-гиповитаминоза (дерматит, глоссит, нейропатии, конвульсии) они могут быть отнесены к истинным пиридоксин(В₆)-дефицитным анемиям. Нарушение синтеза гема на том или ином этапе и, следовательно, нарушенная утилизация железа (собственно сидероахрезия) являются причиной как неэффективного эритропоэза (дизэритропоэза), ведущего к развитию анемии (см.Дизэритропоэтическая анемия), так и избыточного отложения в тканях и органах неиспользуемого железа, что ведет к развитию вторичногогемосидероза (см.).

Роль некоторых медикаментов — туберкулостатических препаратов (ИНГА-17, изониазид, пиразинамид, циклосерин), химиопрепаратов (азатиоприн) и антибиотиков, напр. левомицетина, (хлорамфеникол), — в развитии тяжелой сидеробластной анемии гипохромного типа обусловлена антагонистическим действием по отношению к пиридоксину. Избирательность поражения, носящая семейный характер (известны случаи заболевания братьев, принимавших одни и те же лекарства), объясняется латентным генетическим нарушением метаболизма витамина B₆ (возможно, в стадии превращения пиридоксина в пиридоксаль-фосфат), усиливающимся под влиянием терапевтических доз лекарств — антагонистов пиридоксина.

Патологическая анатомия

Патологоанатомическая картина сидероахрестических анемий характеризуется гемосидерозом органов. Особенно большие отложения железа обнаруживаются в печени (как в гепатоцитах, так и в ретикулярных клетках), поджелудочной железе, миокарде, костном мозге, почках, надпочечниках, щитовидной железе, яичках, в меньшей степени — в селезенке. Гемосидероз связан с нарушением метаболизма железа. Степень его может усиливаться от повторных гемотрансфузий. Следствием длительного гемосидероза являются вторичные склеротические изменения органов — микронодулярный цирроз печени (см.Циррозы печени), гломерулосклероз (см.Гломерулонефрит]), диффузный миокардиосклероз (см.Кардиосклероз) и др.

Клиническая картина

Наследственные Ж. а. встречаются почти исключительно у мальчиков и молодых мужчин; приобретенные первичные формы чаще у пожилых лиц (старше 50 лет) обоего пола, вторичные — в любом возрасте. У больных Ж. а. отмечается бледность видимых слизистых оболочек и кожных покровов, иногда субиктеричность, пигментация отдельных участков кожи (за счет гемосидероза), в редких случаях фотодерматоз (за счет порфирии). Примерно у половины больных увеличены печень и (или) селезенка. Лимф, узлы, как правило, не увеличены. В связи со вторичным гемосидерозом органов (чаще у больных, получающих систематические гемотрансфузии) развиваются симптомы цирроза печени, поражения поджелудочной железы (сахарный диабет), сердечная недостаточность. Проявления симптоматических форм определяются также особенностями основного заболевания. Течение Ж. а. хроническое, длительность приобретенных анемий — от 1 года до 5—10 лет.

Наследственные Ж. а. проявляются выраженной гипохромной эритроцитов (при нормальном или близком к норме числе эритроцитов содержание гемоглобина не превышает 7—8 г%, а цветной показатель равен 0,4—0,5), гиперсидеремией, присутствием кольцевидных сидеробластов в костном мозге, повышенным содержанием копропорфирина при снижении протопорфирина.

Рис. 2. Микропрепарат крови при железорефрактерной анемии: видны эритроциты с базофильной зернистостью.

Для картины крови приобретенных Ж. а. характерна выраженная анемия (возможно снижение гемоглобина до 3 г%, числа эритроцитов до 1 млн. в 1 мкл), чаще гипохромномикроцитарного, реже нормохромно-макроцитарного характера. Процент ретикулоцитов в пределах нормы или снижен, редко слегка повышен. Средний объем эритроцитов нормален или немного увеличен (за счет макроцитов). Нередко отмечается клеточный диморфизм с наличием двух популяций эритроцитов: гипохромно-микроцитарной и нормохромно-макроцитарной. Встречаются эритроциты с базофильной пунктацией (рис. 2), особенно при свинцовой анемии, сидероциты, овалоциты, мишеневидные эритроциты. У некоторых больных повышено содержание малых фракций гемоглобина (HbF, HbА2). Определяемое с помощью радиоактивного хрома (⁵¹Cr) время полураспада (T1/2) меченых эритроцитов укорочено или нормально. Укороченное время полураспада указывает на наличие компонента периферического гипергемолиза.

Нарушение использования железа на нужды эритропоэза (собственно сидероахрезия) проявляется высоким уровнем сывороточного железа (до 225—260 мкг%), почти полным (на 95%) насыщением сидерофиллина железом (независимо от гемо-трансфузий), ускорением клиренса плазмы (через 25—50 мин. вместо 90—100 мин. в норме) при внутривенном введении радиоактивного железа (⁵⁹Fe), усилением кругооборота железа плазмы (1,5—5,9 мг на 100 мл цельной крови вместо 0,4—0,8 мг на 100 мл в норме) при сниженной инкорпорации железа в гем (в эритроидных клетках костного мозга и вышедших в циркуляцию эритроцитах определяется 15— 30% введенного 59Fe вместо 80—90% в норме), при сниженной фиксации⁵⁹Fe костным мозгом (пониженная радиоактивность над тазовой областью) и повышенной фиксации радиоактивного железа в печени. Десфераловая проба (см.Гемосидероз) резко положительна (увеличение железа в моче после однократного введения 500 мг десферала).

Содержание порфиринов в эритроцитах отражает характер нарушения порфиринового обмена. В то время как при наследственной форме в эритроцитах отмечается повышенное содержание копропорфирина при снижении протопорфирина, приобретенные формы характеризуются высоким содержанием в эритроцитах протопорфирина, что соответствует нарушению гемообразования на предпоследнем этапе.

Рис. 3. Микропрепарат костного мозга при железорефрактерной анемии: 1 — грубозернистый кольцевидный сидеробласт; 2 — грубозернистые сидероциты.

Костный мозг (по данным пункции грудины) характеризуется абсолютным преобладанием эритроидных клеток. Соотношение лейко/эритро извращено, составляя 1:1 — 0,3 : 1. Среди эритробластов преобладают базофильные и полихроматофильные формы при почти полном отсутствии оксифильных форм. Встречаются PAS-положительные (содержащие гликоген) мегалобластоиды. Подавляющее большинство (до 95%) эритроидных клеток представляют собой сидеробласты, среди которых преобладают кольцевидные формы с грубой, располагающейся перинуклеарно зернистостью, содержащей ионизированное (негемовое) железо (рис. 3). По данным электронной микроскопии, железосодержащий пигмент обнаруживается в цитоплазме и митохондриях сидеробластов в виде мелкодисперсного ферритина, а также в виде более крупных агрегатов («железоносный мицелий»).

Притрепанобиопсии (см.) подвздошной кости обнаруживается гиперплазия кроветворной ткани за счет эритроидных форм, а также гемосидероз.

Количественная диспропорция между эритроидной гиперплазией костного мозга и снижением абсолютного числа поступающих в циркулирующую кровь эритроцитов (ретикулоцитов) является морфол, выражением дизэритропоэза, свойственного Ж. а.

Диагноз

Диагноз ставится на основе характерных клинико-лабораторных симптомов и данных семейно-генетического исследования (при наследственной форме). Дифференциальный диагноз при гипохромном типе анемии проводится в основном с железо дефицитной анемией (табл.). Известные трудности представляет дифференциальный диагноз наследственной Ж. а. с малой формой бета-талассемии, для к-рой характерны более высокое содержание HbF и (или) HbА2 и наличие мишеневидных эритроцитов в крови при меньшем числе кольцевидных сидеробластов в костном мозге, а также (при семейно-генетическом исследовании) гетерозиготное носительство гена талассемии у родителей пробанда (см.Талассемия). Необходимо проводить дифференциальный диагноз с прелейкозными состояниями, когда начальная фаза лейкоз-ного процесса, протекающая с пониженной активностью внутриклеточных ферментов, участвующих в биосинтезе гемоглобина, проявляется в виде сидеробластной анемии с появлением в костном мозге атипических, мегалобластоидных форм эритробластов, имитирующих картину эритромиелоза. Лишь появление в костном мозге, а затем и в крови лейкозных бластов (чаще миелобластов) позволяет диагностировать ту или иную формулейкоза (см.). При развитии вторичного гемосидероза сидероахрестическую анемию необходимо дифференцировать с первичнымгемохроматозом (см.), который может быть отвергнут как в результате отсутствия характерных для него признаков (интенсивной диффузной пигментации покровов, полицирроза органов), так и по наличию не свойственных ему признаков (анемии, высокого костномозгового сидеробластоза, нарушения порфиринового обмена).Таблица. Дифференциально-диагностическая характеристика железодефицитных и железорефрактерных анемий

Лечение

Лечение зависит от формы Ж. а. При вторичных симптоматических анемиях показано лечение основного заболевания. При токсических формах, возникающих в связи с воздействием лекарственных препаратов, а также свинца, отмена лекарства или отстранение больного от влияния токсического агента (свинца) может привести к выздоровлению и без лечения. При наследственной (у 50% больных) и приобретенной пиридоксин-респонсивной форме исчезновение или уменьшение признаков анемии и гиперсидеремии достигается парентеральным введением витамина B₆ в больших дозах (100—1000 мг в день) в виде 5% р-ра. В отдельных случаях, относящихся к истинным пиридоксин-дефицитным анемиям, полный гематол, эффект получают при введении минимальных доз пиридоксина (1—5 мг в день внутрь). У некоторых больных благоприятный эффект отмечается лишь при введении пиридоксаль-5-фосфата. Положительный эффект лечения выражается в быстром (через 5—7 дней) повышении количества ретикулоцитов, повышении гемоглобина, уменьшении сывороточного железа. С целью предотвращения рецидива болезни прием пиридоксина следует повторять через каждые 8—10 нед. У некоторых больных наследственной сидероахрестической анемией положительный эффект достигается назначением аденила в виде внутримышечных инъекций по 200—250 мг в день. При мегалобластном сдвиге эритропоэза показано дополнительное введение фолиевой к-ты, печеночного экстракта. Гормональная терапия (глюкокортикоиды, стероидные андрогены), спленэктомия неэффективны. С целью выведения излишков железа применяют железосвязывающие средства. Наиболее эффективно применение десферала (десферриоксамин, дефероксамин В). Систематическое введение этого препарата в дозах 500—1000 мг в день внутримышечно или внутрь (в капсулах во время приема пищи) ежемесячно в течение 10 дней способствует выведению железа из органов с мочой, а также через кишечник, оказывая одновременно ингибирующее влияние на энтеральную абсорбцию железа. В среднем ежедневная потеря железа с мочой при введении десферала составляет от 30 до 80 мг в день. В период лечения десфералом содержание аккумулированных в эритроцитах порфиринов снижается до нормальных цифр, что объясняется выведением из организма ионов железа, которые блокируют активные SH-группы ферментов, участвующих в синтезе гема. При тяжелых анемиях введение десферала сочетают с переливаниями эритроцитной массы.

Прогноз

Прогноз зависит от формы Ж. а. и эффективности проводимого лечения; в случае развития сердечной недостаточности прогноз неблагоприятный.

Профилактика

Применение витамина B₆ в случаях использования препаратов, способных вызвать нарушение содержания пиридоксина. Соблюдение профилактических мероприятий на производстве при возможности свинцовой интоксикации.

Библиография: Берлинер Г. Б., Басова Т. П. и Менделеев И. М. К вопросу о вторичной сидероахрезии при хроническом миелоидном лейкозе, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 14, № 12, с. 35, 1969, библиогр.; Идельсон Л. И. Нарушения пор-фиринового обмена в клинике, Л., 1968, библиогр.; К а с с и р с к и й И. А. и Алексеев Г. А. Клиническая гематология, с. 207, М., 197 0, библиогр.; Турбина Н. С. и др. Случай сидеробластной анемии, Пробл, гематол, и перелив, крови, т. 20, № 8, с. 52, 1975; В j о rkmanS. E. Chronic refractory anemia with sideroblastic bone marrow, Blood, v. 11, p. 250, 1956; Bourne M. S., E 1 v e s M. W. a. I s г а ё 1 s М. С., Familial pyridoxine-responsive anaemia, Brit. J. Haemat., v. 11, p. 1, 1965; D j a 1 d e t t i М. а. о. Clinical and ultrastructural observations in primary acquired sideroblastic anemia, Nouv. Rev. frang. Hemat., t. 15, p. 637, 1975, bibliogr.; Heilmeyer L. u. Clotten R. Die Storungen der Por-phyrinsynthese bei den sideroachresti-schen Anamien, Schweiz, med. Wschr., S. 934, 1960, Bibliogr.; V e r w i 1- g h e n R. a. o. Antituberculous drugs and sideroblastic anaemia, Brit. J. Haemat., v. 11, p. 92, 1965, bibliogr.; W i n t r o b e М. М. а. о. Clinical hematology, Philadelphia, 1974; W o h-1 e r F. The treatment of haemochromato-sis with desferrioxamine, Acta haemat. (Basel),v. 30, p. 65, 1963, bibliogr.

Г. А. Алексеев.

^

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е изданиематрица судьбы трактование